Ne preporučuje se
Alkohol
Diazepam ne treba primjenjivati istovremeno s alkoholom (pojačani sedativni efekti uslijed inhibicije CNS-a: oštećena sposobnost upravljanja vozilima/rukovanja mašinama).
Natrij oksibat
Izbjeći istovremenu primjenu (pojačani efekti natrij oksibata).
Inhibitori HIV-proteaze
Izbjeći istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije) - vidjeti ispod za zidovudin.
Potrebno uzeti u obzir
Farmakodinamičke interakcije
Potrebno je brižljivo razmotriti farmakološki profil primijenjenih lijekova, ako se diazepam primjenjuje istovremeno s drugim centralno-djelujućim agensima, posebno s agensima koji mogu pojačati njegov učinak, odnosno s onima čiji učinak može biti pojačan djelovanjem diazepama kao što su: neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi, antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za opću anesteziju i narkotički analgetici. Takva istovremena primjena može pojačati sedativne efekte i uzrokovati depresiju respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena diazepama i narkotičkih analgetika, može dovesti do psihičke ovisnosti zbog pojačanja euforogenih efekata.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetičkih studija o potencijalnim interakcijama između diazepama i antiepileptika su oprečni. Prijavljeni su sniženi, povišeni, ali i nepromijenjeni nivoi lijekova.
Istovremena primjena fenobarbitala može dovesti do dodatnih efekata na CNS. Rizik od sedacije i respiratorne depresije je povećan. Fenobarbital je poznat kao induktor CYP3A4 i on povećava metabolizam diazepama u jetri. Učinak diazepama je umanjen.
Posebna pažnja potrebna je kod podešavanja doze u početnim fazama liječenja.
Neželjeni efekti mogu biti evidentniji uz hidantoine ili barbiturate.
Zabilježeno je da natrij valproat istiskuje diazepam s mjesta vezivanja za proteine (povišeni serumski nivoi: povećan rizik od omamljenosti).
Narkotički analgetici
Pojačan osjećaj euforije može dovesti do povećane psihološke ovisnosti.
Drugi lijekovi koji pojačavaju sedativni efekt diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi - baklofen, tizanidin, suksametonij i tubokurarin.
Opioidi
Istovremena primjena opioida i lijekova sa sedativnim djelovanjem, kao što su benzodiazepini ili benzodiazepinima srodni lijekovi poput BOSAURINA, povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresivnog učinka na centralni nervni sistem. Doziranje i trajanje istovremene primjene treba biti ograničeno (vidjeti dio 4.4.).
Lijekovi koji utiču na jetrene enzime (posebno na citohrom P450)
Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol, esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati aktivnost benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol, a u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol, snažni su inhibitori citohrom P450 izoenzima CYP3A4, pa mogu povećati nivoe benzodiazepina u plazmi. Učinci benzodiazepina mogu biti pojačani i produženi, kod istovremene primjene. Može biti potrebno smanjenje doze benzodiazepina.
Rifamicini (rifampicin)
Rifampicin je potentni induktor CYP3A4 i on značajno povećava jetreni metabolizam i klirens diazepama. U studiji sa zdravim dobrovoljcima, primjenjivano je 600 mg ili 1,2 g rifampicina na dan, tokom 7 dana, pri čemu je klirens diazepama bio je povećan za oko četiri puta. Istovremena primjena s rifampicinom, dovodi do značajno smanjenih koncentracija diazepama. Efekt diazepama je umanjen. Istovremenu primjenu rifampicina i diazepama treba izbjeći.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačan je hipotenzivni učinak uz ACE inhibitore, alfa-blokatore, antagoniste angiotenzin II receptora, blokatore kalcijevih kanala, blokatore adrenergičkog neurona, beta-blokatore, moksonidin, nitrate, hidralazin, minoksidil, natrij-nitroprusid i diuretike. Pojačan je sedativni učinak uz alfa-blokatore ili uz moksonidin.
Dopaminergici
Moguć je antagonizam efekta levodope.
Antacidi
Istovremena primjena može odložiti apsorpciju diazepama.
Antivirusni agensi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir, sakvinavir)
Antivirusni agensi mogu inhibirati CYP3A4 metabolički put za diazepam. Rizik od sedacije i respiratorne depresije je povećan. Stoga, istovremenu primjenu treba izbjeći.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Oralni kontraceptivi
Inhibicija hepatičkog metabolizma diazepama. Povećani efekti diazepama.
Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombiniranih oralnih kontraceptiva uzrokuje probojno/tačkasto krvarenje. Mehanizam nastanka ove reakcije je nepoznat. Zabilježeno je probojno/tačkasto krvarenje, ali ne i zatajenje kontraceptivnog djelovanja.
Teofilin
Pretpostavljeni mehanizam je kompetitivno vezivanje teofilina za adenozinske receptore u mozgu. Teofilin se suprotstavlja farmakodinamskim efektima diazepama, npr. umanjeni sedativni i psihomotorni učinci.
Kofein
Istovremena primjena može rezultirati smanjenim sedativnim i anksiolitičkim efektima diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (moguće je potenciranje sedacije i amnezije). Maksimalna koncentracija (Cmax) je povećana za 1,5 put, a površina ispod krivulje (AUC) za 3,2 puta. Moguć je povećan efekt diazepama.
Ova interakcija može imati mali značaj u zdravih osoba, ali nije jasno da li neki drugi faktori, poput starije životne dobi ili ciroze jetre, povećavaju rizik od neželjenih djelovanja, prilikom istovremene primjene.
Klozapin
Mehanizam: farmakodinamski sinergizam.
Učinak: teška hipotenzija, respiratorna depresija, besvjesno stanje i potencijalno smrtonosni respiratorni i/ili srčani arest. Ne preporučuje se istovremena primjena s diazepamom i treba je izbjeći.
Farmakokinetičke interakcije
Diazepam se uglavnom metabolizira do farmakološki aktivnih metabolita (N-desmetildiazepam, temazepam i oksazepam). Oksidativni metabolizam diazepama posredovan je s CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i temazepam su dodatno konjugirani do glukuronske kiseline. Inhibitori CYP3A4 i/ili CYP2C19 mogu dovesti do povećanja koncentracija diazepama, dok induktori enzima, kao što su rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum) i određeni antiepileptici, mogu značajno smanjiti plazmatske koncentracije diazepama.
Karbamazepin
Karbamazepin je poznat kao induktor CYP3A4 i on povećava metabolizam diazepama u jetri. Ovo može dovesti i do tri puta većeg plazmatskog klirensa, te do kraćeg poluživota diazepama. Umanjen je učinak diazepama.
Fenitoin
Fenitoin je poznat kao induktor CYP3A4 i on povećava metabolizam diazepama u jetri. Učinak diazepama je umanjen.
Metabolizam fenitoina može se povećati, smanjiti ili ostati nepromijenjen uz primjenu diazepama, i to na nepredvidiv način. Koncentracija fenitoina u serumu je povećana ili smanjena. Potrebno je pažljivije pratiti koncentracije fenitoina, kada se diazepam uvodi u terapiju ili kada se prekida njegova primjena.
Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Koncentracija benzodiazepina u plazmi je povećana, zbog inhibicije metaboličkog puta CYP3A4 i/ili CYP2C19.
Flukonazol: Istovremena primjena s 400 mg flukonazola prvi dan, a s 200 mg drugi dan, povećava površinu ispod krivulje (AUC) pojedinačne oralne 5 mg-doze diazepama za 2,5 puta, a njegov poluživot je produžun s 31 sat na 73 sata.
Vorikonazol: U studiji sa zdravim dobrovoljcima pronađeno je da 400 mg vorikonazola dva puta na dan prvog dana i 200 mg vorikonazola dva puta na dan drugog dana, povećavaju površinu ispod krivulje (AUC) pojedinačne oralne 5 mg-doze diazepama za 2,2 puta i produžavaju njegov poluživot s 31 sat na 61 sat.
Povećan je rizik od neželjenih efekata i toksičnosti benzodiazepina. Potrebno je izbjeći istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.
Fluvoksamin
Fluvoksamin inhibira oba izoenzima CYP3A4 i CYP2C19, što dovodi do inhibicije oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena diazepama s fluvoksaminom, rezultira povećanim poluživotom diazepama i povećanjem njegovih plazmatskih koncentracija za približno 190%. Uočeni su omamljenost, te smanjena psihomotorna aktivnost i memorija. Po mogućnosti, trebalo bi kao zamjenu koristiti benzodiazepine koji se metaboliziraju neoksidativnim putem.
Kortikosteroidi
Hronična primjena kortikosteroida može izazvati povećanje metabolizma diazepama putem indukcije izoenzima CYP3A4 citohroma P450 ili enzima odgovornih za glukuronidaciju. Efekti diazepama su smanjeni.
Cimetidin
Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, umanjujući njegov klirens, a produžujući njegov poluživot. U studiji u kojoj je primjenjivano 300 mg cimetidina 4 puta na dan tokom 2 sedmice, uočeno je povećanje kombiniranog plazmatskog nivoa diazepama i njegovog aktivnog metabolita desmetildiazepama za 57%, dok su reaktivna vremena i drugi motorni i intelektualni testovi ostali nepromijenjeni. Povećana je aktivnost diazepama, ali i rizik od omamljenosti. Može biti potrebno smanjenje doze diazepama.
Omeprazol
Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put za diazepam. Omeprazol produžuje poluživot eliminacije diazepama i povećava plazmatske koncentracije (AUC) diazepama otprilike za 30%-120%. Ovaj učinak je primijećen u ekstenzivnih CYP2C19 metabolizera, ali ne i u sporih metabolizera, s niskim klirensom diazepama. Djelovanje diazepama je pojačano. Može biti potrebno smanjenje doze diazepama.
Esomeprazol
Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put za diazepam. Istovremena primjena diazepama s esomeprazolom rezultira produženim poluživotom diazepama i povećanjem plazmatskih koncentracija (AUC) diazepama za otprilike 80%. Djelovanje diazepama je pojačano. Može biti potrebno smanjenje doze diazepama.
Izoniazid
Izoniazid inhibira CYP2C19 i CYP3A4 metaboličke puteve za diazepama. Istovremena primjena diazepama s 90 mg izoniazida, dva puta na dan u trajanju od 3 dana, rezultirala je produženim poluživotom eliminacije diazepama i 35%-tnim povećanjem plazmatske koncentracije (AUC) diazepama. Djelovanje diazepama je pojačano.
Itrakonazol
Koncentracija diazepama u plazmi je povećana uslijed inhibicije CYP3A4 metaboličkog puta. U studiji sa zdravim pojedincima, u kojih je primjenjivano 200 mg itrakonazola svaki dan, tokom 4 dana, porasla je površina ispod krivulje (AUC) pojedinačne oralne 5 mg-doze diazepama za oko 15%, ali nije bilo klinički značajne interakcije. što je određeno putem testova psihomotorne aktivnosti. Moguće je pojačano djelovanje diazepama.
Fluoksetin
Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama putem citohroma CYP2C19, ali i drugim putevima, što rezultira povišenim plazmatskim koncentracijama i smanjenim klirensom diazepama. Djelovanje diazepama je pojačano. Potrebno je pažljivo nadzirati istovremenu primjenu.
Disulfiram
Umanjen metabolizam diazepama dovodi do produženog poluživota i povećane plazmatske koncentracije diazepama. Eliminacija N-desmetil metabolita diazepama je usporena, što za posljedicu može imati izražene sedativne efekte. Povećan je rizik od inhibicije CNS-a, poput sedacije.
Cisaprid
Apsorpcija diazepama je ubrzana. Privremeno su pojačani sedativni efekti oralno primijenjenog diazepama.
Levodopa
U malom broju prijavljenih slučajeva, istovremena primjena s diazepamom rezultirala je smanjenim efektima levodope.
Ketamin
Zbog sličnih oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira metabolizam ketamina. Prethodno liječenje s diazepamom dovodi do produženog poluživota ketamina, s pojačanim učinkom kao rezultatom toga. Povećana je sedacija.
