Kontraindicirana je konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih drugih lijekova:
Cisaprid: prijavljeni su srčani događaji, uključujući i torsades de pointes, u pacijenata koji su istovremeno primjenjivali flukonazol i cisaprid. U kontroliranom ispitivanju ustanovljeno je da istovremena primjena 200 mg flukonazola jedanput na dan i 20 mg cisaprida četiri puta na dan uzrokuje značajan porast nivoa cisaprida u plazmi i produženje QTc intervala. Konkomitantno liječenje s cisapridom i flukonazolom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).
Terfenadin: zbog pojave ozbiljnih kardijalnih disritmija usljed produženja QTc intervala u pacijenata koji su primjenjivali azolne antifungalne lijekove zajedno s terfenadinom, provedene su studije interakcija. U jednoj studiji u kojoj je flukonazol primjenjivan u dozi od 200 mg na dan, nije uočena prolongacija QTc intervala. U drugoj studiji koja je ispitivala flukonazol u dozama od 400 do 800 mg na dan, uočeni su značajni porasti plazmatskih nivoa terfenadina kada su istovremeno primjenjivane doze flukonazola od 400 mg na dan i veće. Kontraindicirana je kombinirana primjene flukonazola, u dozama od 400 mg na dan ili većim, s terfenadinom (vidjeti dio 4.3.). Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola, u dozama ispod 400 mg na dan, i terfenadina.
Astemizol: konkomitantna primjena flukonazola s astemizolom može smanjiti klirens astemizola. Rezultirajuće povećane plazmatske koncentracije astemizola, mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih slučajeva torsades de pointes. Kontraindicirana je istovremena primjena flukonazola i astemizola (vidjeti dio 4.3.).
Pimozid: iako in vitro i in vivo ispitivanja nisu provedena, konkomitantna primjena flukonazola s pimozidom može rezultirati inhibicijom metabolizma pimozida. Povećane plazmatske koncentracije pimozida mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih slučajeva torsades de pointes. Kontraindicirana je istovremena primjena flukonazola i pimozida (vidjeti dio 4.3.).
Kinidin: iako in vitro i in vivo ispitivanja nisu provedena, konomitantna primjena flukonazola s kinidinom može rezultirati inhibicijom metabolizma kinidina. Primjena kinidina je povezana s QT prolongacijom i rijetkim slučajevima torsades de pointes. Kontraindicirana je istovremena primjena flukonazola i kinidina (vidjeti dio 4.3.).
Eritromicin: konkomitantna primjena flukonazola i eritromicina ima potencijal za povećanje rizika od kardiotoksičnosti (produžen QT interval, torsades de pointes), a posljedično i od iznenadne srčane smrti. Kontraindicirana je istovremena primjena flukonazola i eritromicina (vidjeti dio 4.3.).
Ne može se preporučiti konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih drugih lijekova:
Halofantrin: zbog inhibitornog djelovanja na CYP3A4, flukonazol može povećati plazmatsku koncentraciju halofantrina. Konkomitantna primjena flukonazola i halofantrina ima potencijal za povećanje rizika od kardiotoksičnosti (produžen QT interval, torsades de pointes), a posljedično i od iznenadne srčane smrti. Trebalo bi izbjeći ovu kombinaciju lijekova (vidjeti dio 4.4.).
Konkomitantna primjena koja zahtijeva oprez:
Amiodaron: konkomitantna primjena flukonazola s amiodaronom može povećati QT produženje. Stoga, potreban je oprez kada se ova dva lijeka kombiniraju, posebno uz visoke doze flukonazola (800 mg).
Konkomitantra primjena flukonazola i sljedećih drugih lijekova zahtijeva oprez i prilagođavanje doze:
Učinak drugih lijekova na flukonazol
Rifampicin: konkomitantna primjena flukonazola i rifampicina rezultirala je 25%-tnim smanjenjem AUC-a i 20%-tnim skraćenjem poluživota flukonazola. U pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin, potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.
Studije interakcija pokazale su da koadministracija oralnog flukonazola s hranom, cimetidinom, antacidima ili primjena nakon zračenja cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži, ne dovodi do klinički signifikantnog smanjenja apsorpcije flukonazola.
Hidroklortiazid: u studiji farmakokinetičke interakcije, koadministracija višestrukih doza hidroklortiazida u zdravih dobrovoljaca koji su primali flukonazol, povećala je plazmatsku koncentraciju flukonazola za 40%. Učinak ove magnitude ne bi trebao zahtijevati promjenu doznog režima flukonazola u osoba koji konkomitantno primaju diuretike.
Učinak flukonazola na druge lijekove
Flukonazol je umjereni inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored opaženih/zabilježenih interakcija koje su navedene u daljem tekstu, postoji i rizik od povećanja plazmatske koncentracije drugih supstanci koje se metaboliziraju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, a primjenjuju se istovremeno s flukonazolom. Stoga, potreban je oprez kada se primjenjuju ove kombinacije lijekova, a pacijente treba pažljivo pratiti. Zbog dugog poluživota flukonazola, efekt inhibicije enzima perzistira 4 do 5 dana nakon prestanka njegove primjene (vidjeti dio 4.3.).
Alfentanil: tokom konkomitantnog liječenja zdravih dobrovoljaca s flukonazolom (400 mg) i intravenskim alfentanilom (20 µg/kg), došlo je dvostrukog povećanja AUC10 alfentanila, vjerojatno zbog inhibicije CYP3A4. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.
Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol povećava efekt amitriptilina i nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S-amitriptilin mogu biti izmjereni pri uvođenju kombinirane terapije i nakon jedne sedmice. Dozu amitriptilina/nortriptilina trebalo bi prilagoditi, prema potrebi.
Amfotericin B: istovremena primjena flukonazola i amfotericina B u inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa, pokazala je sljedeće rezultate: mali aditivni antifungalni efekt u sistemskoj infekciji uzrokovanoj s C. albicans, odsustvo interakcije u intrakranijalnoj infekciji uzrokovanoj s Cryptococcus neoformans, te antagonizam između dva lijeka u sistemskoj infekciji s Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata ovih istraživanja nije poznat.
Antikoagulansi: kao i uz druge azolne antifungalne lijekove, a u povezanosti s povećanjima protrombinskog vremena, u postmarketinškom iskustvu prijavljene su pojave krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), u pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i varfarin. Tokom konkomitantnog liječenja s flukonazolom i varfarinom, protrombinsko vrijeme produženo je i do dva puta, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina posredstvom CYP2C9. U pacijenata koji istovremeno s flukonazolom primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili indanedion, protrombinsko vrijeme bi trebalo pažljivo pratiti. Može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.
Benzodiazepini (kratkodjelujući), npr. midazolam, triazolam: nakon oralne primjene midazolama, flukonazol je uzrokovao značajna povećanja u koncentracijama midazolama i psihomotornim efektima. Konkomitantna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama oralno, povećala je AUC midazolama za 3,7 puta, a poluživot midazolama za 2,2 puta. Istovremena primjena 200 mg flukonazola na dan i 0,25 mg triazolama oralno, povećala je AUC triazolama za 4,4 puta, a poluživot triazolama za 2,3 puta. Uočeni su potencirani i prolongirani efekti triazolama, pri konkomitantnom liječenju s flukonazolom. Ako je u pacijenata koji primaju flukonazol potrebna konkomitantna terapija s benzodiazepinom, neophodno je razmotriti smanjenje doze benzodiazepina, a pacijente treba odgovarajuće pratiti.
Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina, pa je uočeno 30%-tno povećanje serumskog karbamazepina. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Može biti potrebno prilagođavanje doze karbamazepina, zavisno od odnosa mjerenja koncentracije i učinka lijeka.
Blokatori kalcijevih kanala: pojedini antagonisti kalcijevih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metaboliziraju se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost antagonistima kalcijevih kanala. Preporučuje se često praćenje neželjenih događaja.
Celekoksib: tokom konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na dan) i celekoksibom (200 mg), došlo je do povećanja Cmax celekoksiba za 68% i povećanja AUC-a celekoksiba za 134%. Može biti potrebna polovina doze celekoksiba, kada se on kombinira s flukonazolom.
Ciklofosfamid: kombinirana terapija s ciklofosfamidom i flukonazolom, rezultira povećanjem serumskog bilirubina i serumskog kreatinina. Kombinacija se može primjenjivati, ali treba obratiti veću pažnju riziku od povećanog serumskog bilirubina i serumskog kreatinina.
Fentanil: prijavljen je jedan fatalni slučaj intoksikacije s fentanilom, zbog moguće interakcije fentanila i flukonazola. Osim toga, u zdravih dobrovoljaca je pokazano da flukonazol značajno odgađa eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne depresije. Pacijente treba pažljivo pratiti, zbog potencijalnog rizika od respiratorne depresije. Može biti potrebno prilagođavanje doze fentanila.
Inhibitori HMG CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kada se flukonazol istovremeno primjenjuje s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. atorvastatin i simvastatin) ili putem CYP2C9 (npr. fluvastatin). Ako je neophodno istovremeno liječenje, pacijente treba nadzirati na simptoma miopatije i rabdomiolize, te pratiti vrijednosti kreatinin kinaze. Primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ako se uoči značajno povećanje kreatinin kinaze, ili u slučaju suspektne ili dijagnosticirane miopatije/rabdomiolize.
Ibrutinib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju ibrutiniba i mogu povećati rizik od toksičnosti. Ako se primjena ovakve kombinacije ne može izbjeći, treba smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jedanput na dan (dvije kapsule) i obezbijediti pažljiv klinički nadzor.
Ivakaftor: istovremena primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (eng. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator /CFTR/ Potentiator), uzrokovala je trostruko povećanje izloženosti ivakaftoru i 1,9-struko povećanje izloženosti hidroksimetil-ivakaftoru (M1). Smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jedanput na dan, preporučuje se pacijentima koji konkomitantno primjenjuju umjerene CYP3A inhibitore, poput flukonazola i eritromicina.
Olaparib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne preporučuje. Ako se ovakva kombinacija ne može izbjeći, potrebno je ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput na dan.
Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus);
-Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i AUC ciklosporina. U toku konkomitantnog liječenja s flukonazolom (200 mg na dan) i ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan), AUC ciklosporina se povećala za 1,8 puta. Ova kombinacija lijekova može se primjenjivati, uz smanjenje doze ciklosporina, zavisno od njegove koncentracije.
-Everolimus: iako to nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može povećati serumske koncentracije everolimusa, putem inhibicije CYP3A4.
-Sirolimus: flukonazol povećava plazmatske koncentracije sirolimusa, vjerojatno inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija lijekova može se primjenjivati, uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od mjerenja odnosa koncentracije i učinka lijeka.
-Takrolimus: flukonazol može i do 5 puta povećati serumske koncentracije oralno primijenjenog takrolimusa, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nisu uočene značajne farmakokinetičke promjene, kada se takrolimus daje intravenski. Povećani nivoi takrolimusa povezani su s nefrotoksičnošću. Dozu oralno primijenjenog takrolimusa trebalo bi smanjiti, zavisno od njegove koncentracije.
Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonizma angiotenzin II-receptora do kojeg dolazi prilikom liječenja s losartanom. Pacijentima treba kontinuirano pratiti krvni pritisak.
Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može biti potrebno prilagođavanje doze metadona.
Nesteroidni protuupalni lijekovi: kod istovremene primjene flurbiprofena i flukonazola, Cmax i AUC flurbiprofena povećani su za 23%, odnosno, za 81%, u komparaciji s primjenom samog flurbiprofena. Slično tome, Cmax i AUC farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] povećani su za 15%, odnosno, za 82%, kod istovremene primjene flukonazola s racemičnim ibuprofenom (400 mg), a u komparaciji s primjenom samog racemičnog ibuprofena.
Iako specifična ispitivanja nisu provedena, flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje neželjenih događaja i toksičnosti u povezanosti s nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Prilagođavanje doze nesteroidnih protuupalnih lijekova može biti potrebno.
Fenitoin: flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Ponovljena konkomitantna primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski, dovela je do 75%-tnog povećanja AUC24 i 128%-tnog povećanja Cmin fenitoina. Kod koadministracije, potrebno je pratiti serumske koncentracije fenitoina da bi se izbjegla njegova toksičnost.
Prednizon: u pacijenta s transplantiranom jetrom koji je primao prednizon. prijavljen je slučaj akutne adrenalne kortikalne insuficijencije, nakon prekida tromjesečnog liječenja s flukonazolom, Prekid liječenja s flukonazolom najvjerovatnije je uzrokovao povećanje aktivnosti CYP3A4, a to je rezultiralo povećanjem metabolizma prednizona. Pacijenti koji se dugotrajno liječe s flukonazolom i prednizonom, trebaju biti pažljivo praćeni na adrenalnu kortikalnu insuficijenciju po prekidu primjene flukonazola.
Rifabutin: flukonazol povećava serumske koncentracije rifabutina, što dovodi do 80%-tnog povećanja AUC-a rifabutina. Zabilježeni su slučajevi uveitisa u pacijenata u kojih su rifabutin i flukonazol istovremeno primjenjivani. Kod kombinirane terapije, treba uzeti u obzir simptome toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: inhibicijom jetrenog metabolizam sakvinavira putem CYP3A4 i inhibicijom P-glikoproteina, flukonazol povećava AUC sakvinavira za približno 50%, a Cmax sakvinavira za približno 55%. Interakcija flukonazola s kombinacijom sakvinavir/ritonavir nije ispitivana, a mogla bi biti izraženija. Prilagođavanje doze sekvinavira može biti potrebno.
Derivati sulfonilureje: dokazano je da u zdravih dobrovoljaca flukonazol produžava serumski poluživot konkomitantno primijenjenih oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid). Često praćenje glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze derivata sulfonilureje, preporučuje se kod koadministracije.
Teofilin: u placebo-kontroliranoj studiji interakcije, primjena 200 mg flukonazola tokom 14 dana, smanjila je prosječnu brzinu plazmatskog klirensa teofilina za 18%. Pacijente koji primjenjuju visoku dozu teofilina ili pacijente u kojih je iz nekog drugog razloga povećan rizik od toksičnosti teofilina, za vrijeme primjene flukonazola treba nadzirati na pojavu znakova toksičnosti teofilina, Terapiju treba modificirati, ako se pojave znaci toksičnosti.
Tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib istovremeno primjenjuje s lijekovima koji rezultiraju umjerenom inhibicijom CYP3A4 i jakom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jedanput na dan, kada se on kombinira s ovim lijekovima.
Tolvaptan: izloženost tolvaptanu značajno se povećava (200% u AUC; 80% u Cmax) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primjenjuje istovremeno s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od značajnog povećanja neželjenih reakcija, naročito signifikantne diureze, dehidracije i akutnog zatajenja bubrega. U slučaju istovremene primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema instrukcijama u informacijama o propisivanju tolvaptana, a pacijente treba često pratiti u odnosu na pojavu neželjenih reakcija povezanih s tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: iako to nije ispitivano, flukonazol može povećati plazmatske nivoe vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin), te dovesti do neurotoksičnosti, što je vjerojatno posljedica inhibitornog efekta na CYP3A4.
Vitamin A: temeljem izvještaja o slučaju (eng. Case Report) jednog pacijenta koji je primjenjivao kombiniranu terapiju s all-trans retinoičnom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, razvila su se CNS neželjena djelovanja u formi cerebralnog pseudotumora, što se povuklo nakon prestanka liječenja s flukonazolom. Ova kombinacija lijekova može se primjenjivati, ali treba imati na umu incidencu javljanja CNS neželjenih djelovanja.
Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): koadministracija oralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tokom jednog dana; potom 200 mg svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg tokom jednog dana; potom 200 mg svakih 24 sata tokom 4 dana), u 8 zdravih muških osoba, rezultirala je povećanjem Cmax i AUC vorikonazola, u prosjeku za 57% (90% CI: 20%, 107%), odnosno za 79% (90% CI: 40%, 128%). Značaj smanjenja doze i/ili učestalosti primjene vorikonazola i flukonazola, u cilju eliminacije ovog efekta, nije utvrđen. Preporučuje se praćenje neželjenih događaja povezanih s vorikonazolom, ako se vorikonazol primjenjuje neposredno nakon flukonazola.
Zidovudin: flukonazol povećava Cmax i AUC zidovudina za 84%, odnosno za 74%, zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralnog zidovudina. Poluživot zidovudina također je produžen za otprilike 128%, nakon kombinirane terapije s flukonazolom. Pacijente koji primjenjuju ovu kombinaciju lijekova, treba pratiti na pojavu neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.
Azitromicin: u otvorenom, randomiziranom, trosmjerno-unakrsnom ispitivanju 18 zdravih osoba, procjenjivan je učinak jedne oralne doze od 1200 mg azitromicina, na farmakokinetiku jedne oralne doze od 800 mg flukonazola, kao i efekti flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajne farmakokinetičke interakcije između flukonazola i azitromicina.
Oralni kontraceptivi: provedena su dva farmakokinetička istraživanja s kombiniranim oralnim kontraceptivom i višestrukim doziranjem flukonazola. Nije bilo relevantnih efekata na nivo hormona prilikom ispitivanja 50 mg flukonazola, ali je uz primjenu 200 mg flukonazola na dan došlo do povećanja AUC-a etinil estradiola i levonorgestrela za 40%, odnosno za 24%. Stoga, primjena višestrukih doza flukonazola pri ovom doznom nivou, vjerojatno neće imati učinak na efikasnost kombiniranog oralnog kontraceptiva.
