Primjena sljedećih lijekova strogo je kontraindicirana radi mogućnosti nastanka ozbiljnih efekata zbog interakcije između lijekova:
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin
Povećani nivoi cisaprida zabilježeni su u pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin i cisaprid. Ovo može dovesti do produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slični efekti uočeni su u pacijenata koji su istovremeno primjenjivali klaritromicin i pimozid (vidjeti dio 4.3.).
Zabilježeno je da makrolidi mijenjaju metabolizam terfenadina uzrokujući povećanje nivoa terfenadina, što se povremeno dovodilo u vezu sa srčanim aritmijama, poput produženja QT intervala, ventrikularne tahikardije, ventrikularne fibrilacije i torsades de pointes (vidjeti dio 4.3.). U jednom ispitivanju provedenom u 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena klaritromicina i terfenadina rezultirala je dvostrukim do trostrukim povećanjem nivoa kiselog metabolita terfenadina u serumu i produženjem QT intervala, što nije dovelo do bilo kojeg klinički prepoznatljivog učinka. Slični efekti uočeni su pri istovremenoj primjeni astemizola i drugih makrolida.
Ergot alkaloidi
Postmarketinški izvještaji navode da je istovremena primjena klaritromicina s ergotaminom ili dihidroergotaminom bila povezana s akutnom toksičnošću ergota, koju karakterizira vazospazam, te ishemija ekstremiteta i drugih tkiva, uključujući i centralni nervni sistem. Istovremena primjena klaritromicina i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).
Oralni midazolam
Kada se midazolam primjenjivao istovremeno s tabletama klaritromicina (500 mg dva puta na dan), AUC midazolama se povećala za 7 puta nakon oralne primjene midazolama. Istovremena primjena oralnog midazolama i klaritromicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)
Istovremena primjena klaritromicina s lovastatinom ili simvastatinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.), jer se ovi statini intenzivno metaboliziraju putem CYP3A4, pa istovremeno liječenje klaritromicinom povećava njihovu plazmatsku koncentraciju, a to povećava rizik od miopatije, uključujući i rabdomiolizu. Postoje izvještaji o rabdomiolizi u pacijenata koji su istovremeno primjenjivali klaritromicin s ovim statinima. Ako se liječenje klaritromicinom ne može izbjeći, terapija lovastatinom ili simvastatinom mora se obustaviti za vrijeme trajanja liječenja klaritromicinom.
Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje sa statinima. U situacijama kada se ne može izbjeći istovremena primjena statina i klaritromicina, preporučuje se propisivati najnižu registriranu dozu statina. Može se razmotriti primjena statina koji nisu ovisni o CYP3A metabolizmu (npr. fluvastatin). Pacijente treba pratiti u odnosu na pojavu znakova i simptoma miopatije.
Efekti drugih lijekova na klaritromicin
Lijekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, kantarion/gospina trava) mogu potaknuti metabolizam klaritromicina. Ovo može rezultirati subterapijskim nivoima klaritromicina, dovodeći do smanjene efikasnosti. Osim toga, možda će biti potrebno pratiti plazmatske nivoe CYP3A induktora, koji mogu biti povećani zbog inhibicije CYP3A djelovanjem klaritromicina (također, vidjeti relevantne informacije o lijeku za primijenjeni CYP3A4 inhibitor). Istovremena primjena rifabutina i klaritromicina rezultirala je povećanim nivoima rifabutina i smanjenim nivoima klaritromicina u serumu, zajedno s povećanim rizikom od uveitisa.
Poznato je ili se sumnja da sljedeći lijekovi utiču na cirkulirajuće koncentracije klaritromicina; možda će biti potrebno prilagoditi doziranje klaritromicina ili razmotriti primjenu alternativnih tretmana.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin
Snažni induktori metaboličkog sistema citohrom P450, kao što su: efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin, mogu ubrzati metabolizam klaritromicina, te stoga sniziti plazmatske nivoe klaritromicina, a povećati nivoe 14-OH-klaritromicina, metabolita koji je također mikrobiološki aktivan. Budući da su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i 14-OH-klaritromicina različite za različite bakterije, namijenjeni terapijski učinak može biti smanjen tokom istovremene primjene klaritromicina i induktora enzima.
Etravirin
Izloženost klaritromicinu bila je smanjena djelovanjem etravirina; međutim, koncentracije aktivnog metabolita, 14-OH-klaritromicina, bile su povećane. S obzirom da 14-OH-klaritromicin ima smanjenu aktivnost protiv Mycobacterium avium complex (MAC), ukupna aktivnost protiv ovog patogena može biti promijenjena; zbog toga je za liječenje MAC infekcije potrebno razmotriti primjenu alternativnih lijekova u odnosu na klaritromicin.
Flukonazol
Istovremena primjena 200 mg flukonazola na dan i 500 mg klaritromicina dva puta na dan, u 21-og zdravog dobrovoljca, dovela je do povećanja srednje minimalne koncentracije (Cmin) klaritromicina u stanju dinamičke ravnoteže za 33%, odnosno, površine ispod krivulje (AUC) za 18%. Koncentracije aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina, u stanju dinamičke ravnoteže, nisu bile pod značajnim uticajem istovremene primjene flukonazola. Nije potrebno prilagođavati dozu klaritromicina.
Ritonavir
Farmakokinetičko ispitivanje je pokazalo da je istovremena primjena 200 mg ritonavira, svakih osam sati i 500 mg klaritromicina, svakih 12 sati, rezultirala značajnom inhibicijom metabolizma klaritromicina. Uz istovremenu primjenu ritonavira, maksimalna koncentracija (Cmax) klaritromicina povećala se za 31%, minimalna koncentracija (Cmin) povećala se za 182%, dok se površina ispod krivulje (AUC) povećala za 77%. Zabilježena je u biti potpuna inhibicija stvaranja 14-OH-klaritromicina. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno smanjivati dozu u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, za pacijente s oštećenjem bubrega, treba u obzir uzeti sljedeća prilagođavanja doze:
-za pacijente s klirensom kreatinina od 30 do 60 mL/min, dozu klaritromicina potrebno je smanjiti za 50%;
-za pacijente s klirensom kreatinina <30 mL/min, dozu klaritromicina potrebno je smanjiti za 75%.
Doze klaritromicina veće od 1 g/dan, ne bi trebalo primjenjivati istovremeno s ritonavirom.
Slična prilagođavanja doze treba razmotriti u pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, kada se ritonavir primjenjuje kao farmakokinetički pojačivač s drugim inhibitorima HIV proteaze, uključujući i atazanavir i sakvinavir (vidjeti dio koji slijedi: Dvosmjerne interakcije između lijekova).
Efekt klaritromicina na druge lijekove
Interakcije na bazi CYP3A
Istovremena primjena klaritromicina, za kojeg je poznato da inhibira CYP3A, i lijeka koji se primarno metabolizira putem CYP3A, može biti povezana s povećanjima koncentracija lijeka, što može povećati ili produžiti kako terapijske, tako i neželjene efekte istovremeno primijenjenog lijeka.
Primjena klaritromicina je kontraindicirana u pacijenata koji primjenjuju CYP3A supstrate: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin, zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Primjena klaritromicina je također, kontraindicirana uz ergot alkaloide, oralni midazolam, inhibitore HMG CoA reduktaze koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicin, tikagrelor i ranolazin (vidjeti dio 4.3.).
Klaritromicin je potrebno oprezno primjenjivati u pacijenata koji primaju druge lijekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A enzima, posebno ako CYP3A supstrat ima usku sigurnosnu granicu (npr. karbamazepin) i/ili se opsežno metabolizira putem ovog enzima. Možda će biti potrebno razmotriti dozna prilagođavanja, a kada je to moguće, u pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin treba pažljivo pratiti serumske koncentracije lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A. Za sljedeće lijekove ili grupe lijekova je poznato ili se sumnja da ih metabolizira isti CYP3A izozim (ali lista nije konačna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin), atipični antipsihotici (npr. kvetiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.
Lijekovi koji stupaju u interakcije sličnim mehanizmima, ali putem drugih izozima unutar sistema citohrom P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat.
Antiaritmici
Postoje posmarketinški izvještaji o pojavi torsades de pointes kod istovremene primjene klaritromicina i kinidina ili dizopiramida. Trebalo bi kontrolirati pacijentov EKG radi mogućeg produženja QT intervala, tokom istovremene primjene klaritromicina i navedenih lijekova. Za vrijeme liječenja klaritromicinom, potrebno je pratiti nivoe kinidina i dizopiramida u serumu.
Postoje postmarketinški izvještaji o hipoglikemiji prilikom istovremene primjene klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga je potrebno pratiti nivoe glukoze u krvi tokom istovremene primjene klaritromicina i dizopiramida.
Oralni hipoglikemici/inzulin
Prilikom istovremene primjene s određenim hipoglikemijskim lijekovima, kao što su nateglinid i repaglinid, inhibicija CYP3A enzima djelovanjem klaritromicina može biti involvirana i može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje glukoze u krvi.
Omeprazol
Klaritromicin (500 mg, svakih 8 sati) je primjenjivan u kombinaciji s omeprazolom (40 mg na dan) u zdravih odraslih osoba. Uz istovremenu primjenu klaritromicina, plazmatske koncentracije omeprazola u stanju dinamičke ravnoteže bile su povišene (Cmax, AUC0-24 i t1/2 povišene za 30%, 89% i 34%). Prosječna 24-satna pH vrijednost u želucu bila je 5,2 kada je omeprazol primjenjivan sam, odnosno 5,7 kada su se istovremeno primjenjivali omeprazol i klaritromicin.
Sildenafil, tadalafil i vardenafil
Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze barem se djelomično metabolizira putem CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremeno primijenjenim klaritromicinom. Istovremena primjena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom, vjerojatno će rezultirati povećanim izlaganjem inhibitoru fosfodiesteraze. Potrebno je razmotriti smanjivanje doza sildenafila, tadalafila i vardenafila, pri istovremenoj primjeni s klaritromicinom.
Teofilin, karbamazepin
Rezultati kliničkih ispitivanja indiciraju da postoji malo, ali statistički značajno (p≤0,05) povećanje nivoa teofilina ili karbamazepina u cirkulaciji, kada se bilo koji od ovih lijekova primjenjuje istovremeno s klaritromicinom. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze.
Tolterodin
Primarni put metaboliziranja tolterodina odvija se putem 2D6 izoforma citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u populacijskoj podgrupi koja nema CYP2D6, identificiran je put metaboliziranja preko CYP3A. U ovoj populacijskoj podgrupi, inhibicija CYP3A rezultira značajno višim koncentracijama tolterodina u serumu. U populaciji CYP2D6 slabih metabolizatora, pri uzimanju CYP3A inhibitora, kao što je klaritromicin, može biti potrebno smanjiti dozu tolterodina.
Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)
Kada se midazolam primjenjivao istovremeno s tabletama klaritromicina (500 mg, dva puta na dan), AUC midazolama povećala se za 2,7 puta nakon intravenske primjene midazolama. Ako se intravenski midazolam primjenjuje istovremeno s klaritromicinom, pacijent mora biti pažljivo nadziran da bi se moglo izvršiti prilagođavanje doze. Oromukozalna primjena midazolama, kojom se može zaobići presistemska eliminacija lijeka, vjerovatnije će rezultirati interakcijama sličnim onima koje su uočene nakon intravenske primjene, nego uočenima nakon oralne primjene. Iste mjere opreza treba primijeniti i za druge benzodiazepine koji se metaboliziraju pomoću CYP3A, uključujući i triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajna interakcija s klaritromicinom malo je vjerovatna.
Postoje postmarketinški izvještaji o interakciji lijekova i efektima na centralni nervni sistem (npr. pospanost i smetenost) kod istovremene primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se nadzirati pacijenta u odnosu na povećane farmakološke efekte na centralni nervni sistem.
Interakcije s drugim lijekovima
Kolhicin
Kolhicin je supstrat za CYP3A, a također i za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide poznato je da inhibiraju CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju zajedno, inhibicija Pgp i/ili CYP3A djelovanjem klaritromicina, može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Digoksin
Digoksin se smatra supstratom za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Za klaritromicin je poznato da inhibira Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primjenjuju, inhibicija Pgp djelovanjem klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja digoksinu. Povišene serumske koncentracije digoksina u pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin i digoksin, zabilježene su i tokom postmarketinškog praćenja. Neki su pacijenti pokazali kliničke znakove karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući i potencijalno fatalne aritmije. Koncentracije digoksina u serumu treba pažljivo pratiti sve dok pacijenti istovremeno primaju digoksin i klaritromicin.
Zidovudin
Istovremena oralna primjena tableta klaritromicina i zidovudina u odraslih osoba oboljelih od HIV-a, može rezultirati smanjenim koncentracijama zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže. Budući da klaritromicin utiče na apsorpciju istovremeno primijenjenog oralnog zidovudina, ova interakcija može se u velikoj mjeri izbjeći ukoliko se napravi interval od 4 sata između primjene doze klaritromicina i doze zidovudina. Ova interakcija se izgleda ne pojavljuje kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji uzimaju suspenziju klaritromicina sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija je malo vjerojatna kada se klaritromicin primjenjuje putem intravenske infuzije.
Fenitoin i valproat
Postoje spontani ili objavljeni izvještaji o interakcijama CYP3A inhibitora, uključujući i klaritromicin, s lijekovima za koje se ne misli da se metaboliziraju putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje se određivanje nivoa ovih lijekova u serumu, kada se oni primjenjuju istovremeno s klaritromicinom. Postoje izvještaji o povećanim nivoima u serumu.
Dvosmjerne interakcije između lijekova
Atazanavir
I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, te postoji dokaz dvosmjerne interakcije između lijekova. Istovremena primjena klaritromicina (500 mg, dva puta na dan) i atazanavira (400 mg, jedanput na dan), rezultirala je dvostrukim povećanjem u izloženosti klaritromicinu i 70%-tnim smanjenjem u izloženosti 14-OH-klaritromicinu, s 28%-tnim povećanjem AUC atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno smanjiti njegovu dozu u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega. U pacijenata s umjereno smanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min), dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%. U pacijenata s klirensom kreatinina <30 ml/min, dozu klaritromicina treba smanjiti za 75%, primjenom odgovarajuće formulacije klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg na dan, ne smiju se primjenjivati istovremeno s inhibitorima proteaze.
Blokatori kalcijevih kanala
Potreban je oprez u slučaju istovremene primjene klaritromicina i blokatora kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od hipotenzije. Plazmatske koncentracije klaritromicina, kao i blokatora kalcijevih kanala, se mogu povećati zbog interakcije. Hipotenzija, bradiaritmije i laktična acidoza uočene su u pacijenata koji su istovremeno primjenjivali klaritromicin i verapamil.
Itrakonazol
I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovod do dvosmjerne interakcije između lijekova. Klaritromicin može povećati plazmatske nivoe itrakonazola, dok itrakonazol može povećati plazmatske nivoe klaritromicina. Pacijente koji istovremeno primjenjuju itrakonazol i klaritromicin, treba pažljivo nadzirati na znakove ili simptome povećanog ili produženog farmakološkog efekta.
Sakvinavir
I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A, te postoji dokaz dvosmjerne interakcije između lijekova. Istovremena primjena klaritromicina (500 mg, dva puta na dan) i sakvinavira (meke želatinske kapsule od 1200 mg, tri puta na dan) u 12 zdravih dobrovoljaca, rezultirala je, pri stanju dinamičke ravnoteže, AUC i Cmax vrijednostima sakvinavira za 177% i 187% višim od onih uočenih kod primjene samog sakvinavira. AUC i Cmax vrijednosti klaritromicina bile su približno 40% više od onih uočenih kod primjene samog klaritromicina. Nije potrebno prilagođavati doze kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno tokom ograničenog vremenskog perioda pri dozama i formulacijama koje su ispitane. Učinci opaženi tokom ispitivanja interakcija s formulacijom meke želatinske kapsule, možda neće biti reprezentativni za učinke s formulacijom tvrde želatinske kapsule sakvinavira. Učinci opaženi tokom ispitivanja interakcije lijekova u kojima se primjenjivao samo sakvinavir, možda neće biti reprezentativni za primjenu kombinacije sakvinavira i ritonavira. Kada se sakvinavir primjenjuje istovremeno s ritonavirom, potrebno je obratiti pažnju na potencijalne efekte ritonavira na klaritromicin (vidjeti dio 4.5. Ritonavir).
Pacijentice koje primjenjuju oralne kontraceptive treba upozoriti da, u slučaju pojave proljeva, povraćanja ili probojnog krvarenja, postoji mogućnost da kontraceptiv nije djelotvoran.
