Farmakoterapisjka grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze.
ATC kod: C10AA07.
Mehanizam djelovanja
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu, kojom pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje holesterola.
Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelije, povećavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a (lipoproteina niske gustoće). Rosuvastatin koči sintezu VLDL-a (lipoproteini vrlo niske gustoće) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.
Farmakodinamički efekti
Rosuvastatin smanjuje povećani LDL-holesterol (LDL-C), ukupni holesterol (ukupni C) i trigliceride (TG), a povećava HDL-holesterol (HDL-C). On također smanjuje ApoB, non-HDL holesterol (non-HDL -C), VLDL holesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG), a povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 3.). Rosuvastatin također snižava slijedeće omjere: LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i non-HDL-C/HDL-C, kao i ApoB/ApoA-I.
Tabela 3. Odgovor na dozu u pacijenata s primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja procentualna promjena u odnosu na osnovne vrijednosti)
|
Doza
|
N
|
LDL-C
|
Ukupni-C
|
HDL-C
|
TG
|
non-HDL-C
|
ApoB
|
ApoA-I
|
|
Placebo
|
13
|
-7
|
-5
|
3
|
-3
|
-7
|
-3
|
0
|
|
5
|
17
|
-45
|
-33
|
13
|
-35
|
-44
|
-38
|
4
|
|
10
|
17
|
-52
|
-36
|
14
|
-10
|
-48
|
-42
|
4
|
|
20
|
17
|
-55
|
-40
|
8
|
-23
|
-51
|
-46
|
5
|
|
40
|
18
|
-63
|
-46
|
10
|
-28
|
-60
|
-54
|
0
|
Terapijski efekt postiže se unutar 1 sedmice nakon početka liječenja, a 90% maksimalnog odgovora postiže se za 2 sedmice. Maksimalni odgovor postiže se obično za 4 sedmice i održava se nakon toga.
Klinička efikasnost i sigurnost
Rosuvastatin je efikasan u odraslih osoba s hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, bez obzira na rasu, spol ili životnu dob, kao i u posebnim populacijama, poput dijabetičara ili pacijenata s porodičnom hiperholesterolemijom.
Prema podacima iz faze III kliničkih ispitivanja, rosuvastatin je pokazao efikasnost u liječenju većine pacijenata s hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (srednje početne vrijednosti LDL-C su oko 4,8 mmol/l, u skladu s ciljevima smjernica Europskog društva za aterosklerozu (eng. European Atherosclerosis Society - EAS, 1998). Oko 80% pacijenata, koji su se liječili s 10 mg rosuvastatina, dostiglo je EAS-ove ciljne vrijednosti za nivoe LDL-C (<3 mmol/l).
U jednoj velikoj studiji, u 435 pacijenata s heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom primijenjen je rosuvastatin, u dozi od 20 mg do 80 mg, prema dizajnu forsiranog titriranja doze. Sve su doze pokazale povoljne učinke na parametre lipida i krajnje ciljeve liječenja. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 sedmica liječenja), LDL-C se smanjio za 53%. EAS-ove smjernice za LDL-C nivoe (<3 mmol/l), dostiglo je 33% pacijenata.
U jednom otvorenom kliničkom ispitivanju, prema dizajnu forsiranog titriranja doze, ocjenjivao se odgovor u 42 pacijenta s homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom na liječenje rosuvastatinom, u dozi od 20 mg do 40 mg. U ukupnoj populaciji, srednje smanjenje LDL-C iznosilo je 22%.
U jednoj kliničkoj studiji s ograničenim brojem pacijenata, otkrivena je dodatna efikasnost rosuvastatina u snižavanju triglicerida kada se on kombinirao s fenofibratom, te u povećanju nivoa HDL-C-a kada se on kombinirao s niacinom (vidjeti dio 4.4.).
U multicentričnom, dvostruko-slijepom, placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju (METEOR), 984 pacijenta u dobi od 45 do 70 godina, s niskim rizikom za koronarnu srčanu bolest (definirano kao Framighamov rizik <10%, tokom 10 godina), sa srednjom vrijednosti LDL holesterola od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija), primali su 40 mg rosuvastatina jedanput na dan ili placebo, tokom dvije godine. Rosuvastatin je značajno usporio brzinu progresije maksimalne debljine intime medije karotidnih arterija, mjereno na 12 mjesta na karotidnim arterijama, u odnosu na placebo, i to za -0,0145 mm/godini (95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su -0,0014 mm/godini (-0,12%/godini, statistički neznačajno) za rosuvastatin, pri poređenju s progresijom od +0,0131mm/godini (1,12%/godini; p<0,0001) za placebo. Još uvijek nije utvrđena direktna korelacija između smanjenja debljine intime medije karotidnih arterija i smanjenog rizika za kardiovaskularne događaje. Pacijenti uključeni u METEOR studiju su imali nizak rizik za koronarnu bolest srca i ne predstavljaju ciljnu populaciju za rosuvastatin u dozi od 40 mg. Rosuvastatin u dozi od 40 mg treba propisati samo pacijentima s teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (vidjeti dio 4.2.).
U kliničkom isptivanju JUPITER (od eng. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), utvrđivan je efekt rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih događaja povezanih s aterosklerozom, u 17.802 muškaraca (u dobi od ≥50 godina) i žena (u dobi od ≥60 godina).
Participanti ispitivanja su randomizirani u dvije grupe: jedna je primjenjivala placebo (n=8901), a druga rosuvastatin, u dozi 20 mg, jedanput na dan (n=8901), a bili su praćeni u prosječnom trajanju od 2 godine.
U grupi koja je primjenjivala rosuvastatin, koncentracija LDL holesterola je bila snižena za 45% (p<0,001), pri poređenju s placebo grupom.
U naknadnoj analizi visokorizične podgrupe ispitanika, s početnim zbirom bodova za rizik od koronarne bolesti srca prema Framinghamu >20% (1558 ispitanika), zapaženo je značajno smanjenje kombiniranog krajnjeg ishoda, koji je uključivao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,028), pri terapiji s rosuvastatinom, u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika za nastanak događaja, iskazano na 1000 pacijentovih godina, iznosilo je 8,8. Ukupna smrtnost bila je nepromijenjena u ovoj visokorizičnoj grupi (p=0,193). U naknadnoj analizi visokorizične podgrupe ispitanika (ukupno 9302 ispitanika), s početnim SCORE rizikom ≥5% (ekstrapolirano da bi se uključili ispitanici stariji od 65 godina), primijećeno je značajno smanjenje kombiniranog krajnjeg ishoda, koji je uključivao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,0003), pri terapiji s rosuvastatinom, u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika za nastanak događaja, iskazano na 1000 pacijentovih godina, iznosilo je 5,1. Ukupna smrtnost je bila nepromijenjena u ovoj visokorizičnoj grupi (p=0,076).
U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata u rosuvastatin grupi i 6,2% pacijenata u placebo grupi, prekinulo je liječenje zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su dovodili do prekida terapije bili su: mialgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), abdominalni bol (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešći neželjeni događaji, sa stopom javljanja većom ili jednakom placebu, bili su: infekcije urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).
Pedijatrijska populacija
U dvostruko-slijepom, randomiziranom, multicentričnom, placebo-kontroliranom, 12-sedmičnom kliničkom ispitivanju (n=176, 97 muškaraca i 79 žena), nakon kojeg je slijedila 40-sedmična (n=173, 96 muškaraca i 77 žena) otvorena faza titracije doze rosuvastatina, pacijenti u dobi 10-17 godina (Tanner stadij II-V, djevojčice u kojih je prošlo najmanje godina dana od prve mjesečnice), s heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, primjenjivali su rosuvastatin u dozi od 5, 10 ili 20 mg ili placebo svaki dan tokom 12 sedmica, a nakon toga su svi primjenjivali rosuvastatin, svaki dan tokom 40 sedmica. Na početku ispitivanja, približno 30% pacijenata je bilo u dobi između 10 i 13 godina i približno 17%, 18%, 40% i 25% ih je bilo u Tanner stadiju II,III, IV i V, redom.
LDL holesterol je bio smanjen za 38.3%, 44,6% i 50,0%, primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg, pri poređenju s 0,7% uz placebo.
Na kraju 40-sedmične, otvorene titracije do ciljnih vrijednosti, s doziranjem prema više, do maksimalno 20 mg jedanput na dan, 70 od 173 pacijenata (40,5%) je postiglo ciljnu vrijednost LDL holesterola, koja je niža od 2,8 mmol/L.
Nakon 52 sedmice liječenja tokom ispitivanja, nisu otkriveni efekti na rast, tjelesnu težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4.). Ova studija (n=176) nije pogodna za otkrivanje rijetkih neželjenih događaja povezanih s lijekom.
Rosuvastatin je također ispitivan u dvogodišnjoj studiji otvorene titracije do ciljnih vrijednosti, u 198 djece s heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta 6 do 17 godina (88 dječaka i 110 djevojčica, Tanner stadij
Nakon 24 mjeseca liječenja rosuvastatinom, srednje procentualno smanjenje LDL holesterola u odnosu na početnu vrijednost, izračunato metodom najmanjih kvadrata, iznosilo je -43% (početna vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Srednje procentualno smanjenje LDL holesterola u odnosu na početnu vrijednost, izračunato metodom najmanjih kvadrata za svaku dobnu grupu, iznosilo je: -43% (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45% (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl ), te -35% (početna vrijednost: 241 mg/dl, 24. mjesec: 153 mg/dl), u dobnim grupama 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18, redom.
Primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg, postignute su i statistički značajne srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost, za sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Sve su te promjene ukazivale na poboljšanje lipidnih odgovora, a održale su se tokom 2 godine.
Nakon 24 mjeseca liječenja, nisu primijećeni efekti na rast, tjelesnu težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4.).
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano, multicentrično, i ukršteno ispitivanje rosuvastatina u dozi od 20 mg jedanput na dan, pri poređenju sa placebom je provedena u 14 djece i adolescenata (u dobi od 6 do 17 godina) s homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je obuhvatilo aktivnu 4-sedmičnu fazu uvođenja dijetalne prehrane, tokom koje su pacijenti liječeni rosuvastatinom u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala od 6-sedmičnog perioda liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg kojem je prethodio ili slijedio 6-sedmični placebo period liječenja i 12-sedmična faza održavanja tokom koje su svi pacijenti liječeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su uključeni u ispitivanje, a bili su već na terapiji ezetimibom ili aferezom, nastavili su tu terapiju tokom cijelog ispitivanja.
Statistički značajno (p = 0,005) smanjenje LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) zabilježeno je nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg u odnosu na placebo. Zabilježeno je statistički značajno smanjenje ukupnog C (20,1%, p = 0,003), non-HDL-C (22,9%, p = 0,003) i ApoB (17,1%, p = 0,024). Smanjenja su primijećena i kod TG, LDL-C/HDL-C, Ukupni-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg u odnosu na placebo. Smanjenje LDL-C nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg koje su uslijedile 6 sedmica liječenja placebom održavalo se tokom 12 sedmica kontinuirane terapije. Jedan pacijent imao je daljnje smanjenje LDL-C (8,0%), Ukupnog -C (6,7%) i non-HDL-C (7,4%) nakon 6 sedmica liječenja s 40 mg nakon povećanja titracije.
Tokom produženog otvorenog liječenja rosuvastatinom, u dozi od 20 mg, tokom perioda do 90 sedmica, u 9 od ovih pacijenata održano je smanjenje LDL-C u rasponu od -12,1% do -21,3%.
U 7 djece i adolescenata (u dobi od 8 do 17 godina) s homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (vidjeti u tekstu iznad), koji su procjenjivani u otvorenom ispitivanju po planu forsiranog titriranja doze, procent smanjenja LDL-C (21,0%), ukupnog C (19,2 %) i non-HDL-C (21,0%) u odnosu na početne vrijednosti, nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, bio je u skladu s uočenim u gore spomenutoj studiji u djece i adolescenata s homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.
Europska agencija za lijekove je odustala od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja rosuvastatina, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, u liječenju homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne kombinirane (miješane) dislipidemije, te u prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
