Prema ATC klasifikaciji, TENLOP H pripada grupi lijekova: C - Kardiovaskularni sistem; C09 - Lijekovi koji djeluju na renin-angitenzin sistem; C09D - Antagonisti receptora angiotenzina II, kombinacije; C09DA - Antagonisti receptora angiotenzina II i diuretici. Prateći ATC kod lijeka je C09DA01.
Losartan/hidroklortiazid
Pokazalo se da komponente lijeka TENLOP H ispoljavaju dodatni efekt na snižavanje krvnog pritiska, odnosno da one zajedno snižavaju krvni pritisak više nego što to čini svaka komponenta zasebno. Smatra se da je taj učinak rezultat komplementarnih djelovanja obje komponente. Dodatno, zbog svog diuretičkog efekta hidroklortiazid povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, snižava serumski kalij i povećava nivoe angiotenzina II. Losartan blokira sva fiziološki relevantna djelovanja angiotenzina II, a putem inhibicije aldosterona može ublažiti gubitak kalija povezan s diuretskim terapijom.
Pokazalo se da losartan ispoljava blag i prolazan urikozurički efekt, a da hidroklortiazid uzrokuje umjerena povećanja mokraćne kiseline. Kombinacija losartan/hidroklortiazid može ublažiti s diuretikom uzrokovanu hiperuricemiju.
Antihipertenzivni efekt TENLOP H traje 24 sata. U kliničkim ispitivanjima u trajanju od najmanje jedne godine, antihipertenzivni efekt se održao uz kontinuiranu terapiju. Usprkos značajnom sniženju krvnog pritiska, primjena TENLOPA H nije imala klinički značajan učinak na frekvenciju srca. U kliničkim ispitivanjima, nakon 12 sedmica terapije s kombinacijom losartan 50 mg/hidroklortiazid 12,5 mg, dijastolički pritisak bio je u prosjeku snižen do 13,2 mm Hg.
TENLOP H efikasno snižava krvni pritisak u muškaraca i u žena, u pripadnika crne rase, kao i u pripadnika drugih rasa, u mlađih (<65 godina) i u starijih (>65 godina) pacijenata, pri tome ispoljavajući podjednaku učinkovitost pri svim stepenima hipertenzije.
Losartan
Losartan je sintetički proizveden oralni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Potentni vazokonstriktor, angiotenzin II, je primarni aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i on je važna determinanta patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II veže se za AT1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlijezda, bubrezi i srce) i ispoljava nekoliko važnih bioloških aktivnosti, uključujući i vazokonstrikciju i otpuštanje aldosterona. Angiotenzin II također stimulira proliferaciju ćelija glatkih mišića.
Losartan selektivno blokira AT1 receptore. In vitro i in vivo, losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne kiseline E-3174, blokiraju sva fiziološki relevantna djelovanja angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegove sinteze.
Losartan nema agonistički učinak, niti blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale važne za kardiovaskularnu regulaciju. Dodatno, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Zbog toga, ne dolazi do povećanja neželjenih djelovanja posredovanih s bradikininom.
Tokom primjene losartana, zbog otklanjanja negativne povratne sprege angiotenzina II na lučenje renina, dolazi do pojačane aktivnosti renina u plazmi (PRA). PRA povećanje dovodi do povećanja angiotenzina II u plazmi. Usprkos tome, održano je antihipertenzivno djelovanje, kao i supresija koncentracije aldosterona u plazmi, što upućuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida primjene losartana, PRA i angiotenzin II vrijednosti vraćaju se na početne vrijednosti u roku od 3 dana.
Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju daleko veći afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10 do 40 puta aktivniji od losartana u istoj količini.
U ispitivanju posebno dizajniranom na komparativnu procjenu incidence javljanja kašlja, incidenca kašlja prijavljena od pacijenata koji su primali losartan ili hidroklortiazid bila je slična i značajno manja u odnosu na incidencu kašlja u pacijenata liječenih s nekim od ACE inhibitora. Uz to, u obuhvatnoj analizi 16 dvostruko-slijepih kliničkih ispitivanja s 4131 pacijenata, incidenca spontano prijavljenog kašlja u pacijenata liječenih s losartanom (3,1%) bila je slična onoj u pacijenata liječenih s placebom (2,6%) ili hidroklortiazidom (4,1%), dok je incidenca kašlja uz ACE inhibitore bila 8,8%.
U pacijenata s hipertenzijom i proteinurijom, ali bez šećerne bolesti, primjena losartan kalija značajno smanjuje proteinuriju, frakcijsko izlučivanje albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i smanjuje filtracijsku frakciju. Obično, losartan uzrokuje smanjenje mokraćne kiseline u serumu (uglavnom <0,4 mg/dl), što perzistira tokom hronične terapije.
Losartan ne utiče na autonomne reflekse i nema kontinuirani efekt na plazmatski norepinefrin.
U pacijenata sa zatajenjem lijeve komore, doze losartana od 25 mg, odnosno 50 mg, proizvele su pozitivne hemodinamičke i neurohormonalne efekte karakterizirane s povećanjem srčanog indeksa i smanjenjima plućnog kapilarnog okluzivnog pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, prosječnog sistemskog arterijskog pritiska i frekvencije srca, te smanjenjem cirkulirajućih nivoa aldosterona, odnosno norepinefrina. U ovih pacijenata sa zatajenjem srca, pojava hipotenzije bila je povezana s dozom.
Ispitivanja hipertenzije
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena losartana, jedanput na dan, u pacijenata s blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom proizvela je statistički značajna smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska. Mjerenjem krvnog pritiska 24 sata nakon doziranja, u poređenju s mjerenjem 5 do 6 sati nakon doziranja, dokazano je da je krvni pritisak bio snižen tokom 24 sata, dok je prirodni diurnalni ritam bio je održan. Smanjenje krvnog pritiska na kraju doznog intervala, iznosilo je 70-80 % smanjenja evidentiranog 5 do 6 sati nakon primjene doze.
Prekid primjene losartana u pacijenata s hipertenzijom, nije doveo do naglog porasta krvnog pritiska (rebound efekt). Usprkos izrazitom sniženja arterijskog pritiska kojeg uzrokuje, losartan nije ispoljavao klinički značajne efekte na frekvenciju srca.
Losartan je podjednako efikasan u muškaraca i u žena, u mlađih (dob ispod 65 godina) i u starijih hipertenzivnih pacijenata.
Ispitivanje LIFE
Ispitivanje LIFE (eng. The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension - LIFE), bilo je randomizirano, trostruko-slijepo i aktivno-kontrolirano, a uključivalo je ukupno 9193 pacijenata s hipertenzijom, u dobi od 55 do 80 godina, s elektrokardiografski dokumentiranom hipertrofijom lijeve komore. Pacijenti su bili randomizirani u 2 grupe; jedni su primali losartan 50 mg jedanput na dan, a druga grupa pacijenata je primala atenolol 50 mg jedanput na dan. Ako se nije postigla ciljna vrijednost krvnog pritiska (<140/90 mm Hg), prvo se dodavao hidroklortiazid (12,5 mg), a potom se po potrebi povećavala doza losartana ili atenolola na 100 mg, jedanput na dan. Drugi antihipertenzivi (s izuzetkom ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta-blokatora) dodavani su, ako je to bilo potrebno u svrhu postizanja ciljnog krvnog pritiska.
Praćenje pacijenata prosječno je trajalo 4,8 godina.
Primarni ishod ispitivanja bila je sprega kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, izražena putem smanjenja kombinirane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Redukcija krvnog pritiska bila je značajna i slična u obje grupe ispitanika. Liječenje s losartanom rezultiralo je redukcijom rizika od 13,0% (p=0,021, 95% intervala pouzdanosti 0,77-0,98), u poređenju s liječenjem uz atenolol, a u odnosu na primarni ishod ispitivanja. To se uglavnom pripisuje smanjenju incidence moždanog udara. Liječenje s losartanom umanjilo je rizik od moždanog udara za 25%, u poređenju s liječenjem uz atenolol (p=0,001, 95% intervala pouzdanosti 0,63-0,89). Dvije terapijske grupe nisu se značajno razlikovale u odnosu na stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja, ONTARGET (eng. Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - ONTARGET) i VA NEPHRON-D (eng. The Vetaerans Affairs Nephropathy in Diabetes - VA NEPHRON-D), ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora s blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u pacijenata s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaz oštećenja ciljnog (krajnjeg) organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u pacijenata a šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekt na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II. Stoga, ACE-inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se ne bi trebali istovremeno primjenjivati u pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (od eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), bilo je ispitivanje osmišljeno za testiranje dobrobiti dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE-inhibitorom ili s blokatorom receptora angiotenzina II, u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i s hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili s oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar, oboje su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren, nego u onoj koja je primala placebo. Štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija), bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren, nego u onoj koja je primala placebo.
Hidroklortiazid
Hidroklortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi utiču na mehanizme reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, direktno povećavajući izlučivanje natrija i klorida, u otprilike podjednakim količinama. Nastalom diurezom, hidroklortiazid reducira volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i povećava sekreciju aldosterona, uz posljedična povećanja gubitka kalija i bikarbonata s mokraćom, te smanjenja serumskog kalija. Reninsko-aldosteronska veza je posredovana s angiotenzinom II, pa istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II, djeluje tako ima tendenciju poništavanja gubitka kalija povezanog s primjenom tiazidnih diuretika.
Nakon oralne primjene diureza počinje unutar perioda od 2 sata, dostiže vršne vrijednosti za otprilike 4 sata i traje oko 6 do 12 sati, a antihipertenzivni efekt traje do 24 sata.