Sva ispod navedena upozorenja, koja su povezana s pojedinačnim komponentama ovog lijeka, također se trebaju primijeniti i na fiksnu kombinaciju AMLOPRESSINA.
U povezanosti s perindoprilom
Posebna upozorenja
Preosjetljivost/angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je prijavljen u pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8.). Angioedem se može javiti bilo kada tokom liječenja. U tim slučajevima, AMLOPRESSIN treba odmah obustaviti, te započeti odgovarajuće praćenje pacijenta, sve do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima gdje je otok bio ograničen na lice i usne, stanje se generalno popravljalo bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnim za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako otok zahvati jezik, glotis ili grkljan, vjerovatno će izazvati opstrukciju disajnih puteva, te je stoga neophodno promptno primijeniti urgentnu terapiju. Ona može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba biti pod strogim ljekarskim nadzorom do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.
Pacijenti s historijom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima, mogu biti izloženi većem riziku od angioedema dok primjenjuju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3.).
Intestinalni angioedem je rijetko zabilježen u pacijenata liječenih ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su se žalili na bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog angioedema lica, a nivoi C-1 esteraze bili su normalni. Angioedem je bio dijagnosticiran procedurama koje su uključivale abdominalni CT, ultrazvuk ili hiruršku operaciju, a simptomi su se povlačili nakon prekida primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, koji se žale na abdominalni bol (vidjeti dio 4.8.).
Istovremena primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana, zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3.). Primjena sakubitrila/valsartana ne smije biti započeta dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako je liječenje sakubitrilom/valsartanom prekinuto, terapija perindoprilom ne smije biti započeta dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.). Istovremena primjena ACE inhibitora i NEP inhibitora (npr. racekadotril), mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom. mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), u pacijenta koji već primjenjuje ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL):
Rijetko su pacijenti, koji su primali ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom, imali po život opasne anafilaktoidne reakcije. Te reakcije su se izbjegavale privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, prije svake afereze.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije:
U pacijenata koji su primali ACE inhibitore tokom postupka desenzibilizacije (npr. otrov opnokrilaca) zabilježene su anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbjegavane privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, ali bi se opet javljale nakon nenamjernog, ponovnog izlaganja.
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene u pacijenata koji su primali ACE inhibitore. U pacijenata s normalnom funkcijom jetre i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se javlja rijetko. U pacijenata s kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, alopurinol ili prokainamid, ili u pacijenata s kombinacijom ovih komplicirajućih faktora, posebno ako je već prisutno oštećenje funkcije bubrega, perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno. U nekih od ovih pacijenata su se razvile teške infekcije, koje u pojedinim slučajevima nisu reagovale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se perindopril primjenjuje u takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolja, groznica).
Renovaskularna hipertenzija:
Prisutan je povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega, kada se pacijent s bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu liječi ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3.). Primjena diuretika može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega može se javiti uz samo male promjene serumskog kreatinina, čak i u pacijenata s unilateralnom stenozom bubrežne arterije.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a putem kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je provoditi isključivo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz često, pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primjenjivati istovremeno u pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti s primarnim hiperaldosteronizmom, generalno ne reaguju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Stoga se u tih pacijenata ne preporučuje primjena ovog lijeka.
Trudnoća:
Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati za vrijeme trudnoće. Osim kada se nastavak primjene ACE inhibitora smatra neophodnim, pacijenticama koje planiraju trudnoću preporučuje se prebacivanje na druge antihipertenzivne lijekove, koji imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je to odgovarajuće, treba započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
Mjere opreza prilikom primjene
Hipotenzija:
ACE inhibitori mogu uzrokovati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja u nekomplikovanih hipertenzivnih pacijenata, te je vjerovatnija u pacijenata s deplecijom volumena, npr. zbog terapije diureticima, ograničenog unosa soli hranom, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili u pacijenata s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). U pacijenata s visokim rizikom od simptomatske hipotenzije, zahtijeva se pažljivo praćenje krvnog pritiska, bubrežne funkcije i serumskog kalija za vrijeme liječenja AMLOPRESSINOM.
Slična razmatranja se primjenjuju i za pacijente s ishemijskom bolešću srca ili s cerebrovaskularnom bolešću, u kojih bi zbog pretjeranog pada krvnog pritiska mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni incident.
Ako se hipotenzija pojavi, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i, po potrebi, mu dati intravensku infuziju fiziološke otopine (0,9% otopina natrij klorida). Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje sljedećih doza, koje mogu biti primijenjene bez poteškoća kada krvni pritisak poraste nakon povećanja volumena.
Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hiperartrofična kardiomiopatija:
Kao i druge ACE inhibitore, i perindopril treba davati s oprezom pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom pri istjecanju krvi iz lijeve komore srca, poput aortne stenoze ili hipertrofične kardiomiopatije.
Oštećenje bubrega:
U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min), preporučuje se individualna titracija doze s pojedinačnim komponentama lijeka (vidjeti dio 4.2.).
Rutinsko praćenje kalija i kreatinina sastavni su dio uobičajene medicinske prakse za pacijente s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8.).
U pojedinih pacijenata s bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega, koji se liječe ACE inhibitorima, uočen je porast uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilan po prekidu liječenja. Ova pojava je posebno vjerovatna u pacijenata s bubrežnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Pojedini hipertenzivni pacijenti, bez očite, već postojeće bolesti bubrežnih krvnih sudova, razvili su poraste uree u krvi i kreatinina u serumu, obično male i prolazne, posebno kada se perindopril primjenjivao istovremeno s diureticima. Ovo će se vjerovatnije dogoditi u pacijenata s već postojećim oštećenjem bubrega.
Zatajenje jetre:
Rijetko je primjena ACE inhibitora bila povezana sa sindromom koji započinje s holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Pacijenti koji primaju ACE inhibitore i koji razviju žuticu ili znatne poraste jetrenih enzima, trebaju prekinuti liječenje ACE inhibitorom, te ih je potrebno adekvatno medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8.).
Rasa:
ACE inhibitori uzrokuju višu stopu angioedema u pacijenata crne rase, nego u pacijenata ostalih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska u pripadnika crne rase, nego u pripadnika drugih rasa, moguće zbog veće prevalence stanja s niskim reninom u hipertenzivnih pripadnika crne rase.
Kašalj:
Bilo je prijava kašlja prilikom primjene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, uporan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzrokovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurški zahvat/anestezija:
U pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima ili tokom anestezije s anestecima koji izazivaju hipotenziju, AMLOPRESSIN može blokirati stvaranje angiotenzina II, sekundarno nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Liječenje bi trebalo prekinuti dan prije operacije. Ako se hipotenzija pojavi, a smatra se da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može korigovati povećanjem volumena.
Hiperkalijemija:
Porasti serumskog kalija uočeni su u pojedinih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju, jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekt obično nije značajan u pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju: osobe s bubrežnom insuficijencijom, pogoršanje funkcije bubrega, životnu dob (>70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu, te istovremenu primjenu diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), dodataka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij; ili uključuju pacijente koji primjenjuju druge lijekove koji su povezani s porastom kalija u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), te posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Primjena dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, naročito u pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, može uzrokovati značajan porast kalija u serumu. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori receptora angiotenzina trebaju biti primijenjeni uz oprez u pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a serumske nivoe kalija i bubrežnu funkciju potrebno je pratiti. Ako se procijeni da je istovremena primjena prethodno navedenih lijekova odgovarajuća, treba je provoditi s oprezom i uz česte kontrole kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.).
Pacijenti s dijabetesom:
U pacijenata s dijabetesom, koji primjenjuju oralne antidijabetike ili inzulin, treba pomno pratiti nivo glukoze u krvi tokom prvog mjeseca primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.5.).
U povezanosti s amlodipinom
Mjere opreza prilikom primjene
Sigurnost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnim krizama nije utvrđena.
Zatajenje srca:
U liječenju pacijenata sa zatajenjem srca neophodan je oprez.
U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju, u kojeg su bili uključeni pacijenti s teškim srčanim zatajenjem (NYHA klase III i IV), prijavljena incidenca plućnog edema bila je viša u grupi liječenoj amlodipinom, nego u placebo grupi (vidjeti dio 5.1.). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca, s obzirom da oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Oštećenje jetre:
Poluživot amlodipina je produžen i vrijednosti AUC-e (površina ispod krive) su više u pacijenata s oštećenom funkcijom jetre; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Stoga, amlodipin treba uvoditi s dozom na donjoj granici raspona doziranja, te uz oprez kod započinjanja liječenja i prilikom povećavanja doze. U pacijenata s teškim oštećenjem jetre, može biti potrebna polagana titracija doze i pažljivo praćenje.
Starije osobe:
Prilikom povećanja doze u starijih osoba neophodan je oprez (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
Zatajenje bubrega:
U ovih pacijenata, amlodipin se može primijeniti u normalnim dozama. Promjene plazmatskih koncentracija amlodipina nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može dijalizirati.
U povezanosti s kombinacijom perindoprila i amlodipina
Sva iznad navedena upozorenja, koja se odnose na pojedinačne komponente ovog lijeka, također se trebaju primijeniti i na fiksnu kombinaciju AMLOPRESSINA.
Mjere opreza prilikom primjene
Interakcije:
Ne preporučuje se istovremena primjena AMLOPRESSINA s litijem, diureticima koji štede kalij ili dodacima kalija, ili s dantrolenom (vidjeti dio 4.5.).
Pomoćne supstance
Natrij:
Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmola (23 mg) po jednoj dozi, u osnovi ne sadrži natrij.
