Proizvodi

Portfolio

Nazad na rezultate pretrage

APIXA

Internacionalni generički naziv : apiksaban Kategorija proizvoda : Lijekovi na recept Farmako-terapijska grupa : B01AF02

Jačina : 5 mg Oblik : film tablete Pakovanje : Kutija sa 60 film tableta

Uputstvo za pacijente

Sažetak karakteristika lijeka - SmPC

Prije upotrebe pažljivo pročitajte ovo uputstvo! Uputstvo sačuvajte. Možda ćete željeti ponovo da ga pročitate. Ako imate dodatnih pitanja obratite se ljekaru ili farmaceutu. Ovaj lijek je propisan lično Vama i ne smijete ga dati drugima. Drugima ovaj lijek može štetiti čak i ako imaju znakove bolesti slične Vašima.

1. ŠTA JE LIJEK APIXA 5 mg FILM TABLETE I ZA ŠTA SE PRIMJENJUJE
- APIXA sadrži aktivnu supstancu apiksaban i pripada grupi lijekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek pomaže u sprečavanju stvaranja krvnih ugrušaka blokiranjem faktora Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.
  
  APIXA se u odraslih primjenjuje za:
  1. Sprečavanje stvaranja krvnog ugruška u srcu u pacijenata s nepravilnim otkucajima srca (fibrilacija atrija) i s barem jednim dodatnim faktorom rizika. Krvni ugrušci se mogu otkinuti i krvotokom dospjeti do mozga te uzrokovati moždani udar, ili do drugih organa i spriječiti normalan dotok krvi u te organe (također poznato kao sistemska embolija). Moždani udar može biti opasan po život i zahtijeva hitnu medicinsku pomoć.
  2. Liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) te za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.
2. ŠTA TREBATE ZNATI PRIJE NEGO POČNETE PRIMJENJIVATI LIJEK APIXA 5 mg FILM TABLETE
- Nemojte primjenjivati APIXU:
  
  - Ako ste alergični na apiksaban ili na bilo koji od drugih sastojaka ovog lijeka (navedeni su u dijelu 6.);
  
  - Ako prekomjerno krvarite;
  
  - Ako imate bolest nekog tjelesnog organa, što povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (poput aktivnog ili nedavnog čira na želucu ili crijevima, nedavnog krvarenja u mozgu);
  
  - Ako imate bolest jetre, što dovodi do povećanog rizika od krvarenja (jetrena koagulopatija);
  1. Ako primjenjujete lijekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim tokom promjene antikoagulantne terapije, kada u svrhu održavanja prohodnosti venskog ili arterijskog puta primate heparin tim putem, ili ako je cjevčica umetnuta u Vaš krvni sud (kateterska ablacija) radi liječenja nepravilnih otkucaja srca (aritmije).
  Upozorenja i mjere opreza
  
  Obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije primjene ovog lijeka ako imate nešto od sljedećeg:
  
  - Povećan rizik od krvarenja, poput:
  1. poremećaja krvarenja, uključujući stanja koja uzrokuju smanjenu aktivnost trombocita,
  2. vrlo visokog krvnog pritiska, koji se liječenjem ne održava pod kontrolom,
  3. Vi ste stariji od 75 godina,
  4. Vi imate 60 kg ili manje;
  - Tešku bolest bubrega ili ako ste na dijalizi;
  
  - Probleme s jetrom ili ste ih imali ranije; Ovaj lijek treba oprezno primjenjivati u pacijenata sa znakovima promijenjene jetrene funkcije.
  
  - Ako imate umjetni srčani zalistak;
  
  - Ako Vaš ljekar utvrdi da Vam je krvni pritisak nestabilan ili planira drugačije liječenje ili hirurški zahvat za uklanjanje krvnog ugruška iz Vaših pluća.
  
  Budite posebno oprezni s APIXOM
  
  - Ako znate da imate bolest koja se zove antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sistema koji uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti da li je možda potrebno promijeniti terapiju.
  
  Ako se trebate podvrgnuti hirurškom zahvatu ili proceduri koja može izazvati krvarenje, Vaš ljekar će možda od Vas tražiti da privremeno prestanete primjenjivati ovaj lijek. Ako niste sigurni može li procedura izazvati krvarenje, pitajte Vašeg ljekara.
  
  Djeca i adolescenti
  
  Ovaj lijek se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
  
  Drugi lijekovi i APIXA
  
  Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primjenjujete, nedavno ste primjenjivali ili biste mogli primjenjivati bilo koje druge lijekove.
  
  Neki lijekovi mogu pojačati efekte APIXE, a neki lijekovi ih mogu smanjiti. Vaš ljekar će odlučiti trebate li se liječiti APIXOM kada primjenjujete te lijekove i koliko pažljivo Vas treba nadzirati.
  
  Sljedeći lijekovi mogu pojačati efekte APIXE i povećati mogućnost za neželjeno krvarenje:
  1. neki lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.);
  2. neki antivirusni lijekovi za liječenje HIV/SIDE (npr. ritonavir);
  3. drugi lijekovi koji se primjenjuju za smanjenje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.);
  4. antiinflamatorni (protivupalni) lijekovi ili lijekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilna kiselina ili naproksen). Posebno ako ste stariji od 75 godina i primjenjujete acetilsalicilnu kiselinu, možete imati povećanu mogućnost za pojavu krvarenja;
  5. lijekovi za liječenje visokog krvnog pritiska ili srčanih problema (npr. diltiazem);
  6. lijekovi za liječenje depresije koji se zovu inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.
  Sljedeći lijekovi mogu smanjiti sposobnost APIXE da pomogne u sprečavanju stvaranja krvnih ugrušaka:
  1. lijekovi za sprečavanje epilepsije ili epileptičkih napada (npr. fenitoin itd.);
  2. kantarion ili gospina trava (biljni pripravak protiv depresije);
  3. lijekovi za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin).
  Trudnoća i dojenje
  
  Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, upitajte Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za savjet prije primjene ovog lijeka.
  
  Efekti APIXE na trudnoću i nerođeno dijete nisu poznati. Ne trebate primjenjivati ovaj lijek ako ste trudni. Ako zatrudnite tokom liječenja ovim lijekom, odmah se javite Vašem ljekaru.
  
  Nije poznato da li se APIXA izlučuje u majčino mlijeko. Upitajte Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za savjet prije primjene ovog lijeka tokom perioda dojenja. Oni će Vam dati savjet da li da prestanete dojiti ili da prekinete/ne započinjete primjenu ovog lijeka.
  
  Upravljanje vozilima i mašinama
  
  APIXA ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
  
  APIXA sadrži laktozu (vrsta šećera) i natrij
  
  Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete primjenjivati ovaj lijek, posavjetujte se s Vašim ljekarom.
  
  Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmol (23 mg) po jednoj dozi, u osnovi ne sadrži natrij.
3. KAKO PRIMJENJIVATI LIJEK APIXA 5 mg FILM TABLETE
- Ovaj lijek uvijek primjenjujte tačno onako kako Vam rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, provjerite s Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.
  
  Doza
  
  Tabletu progutajte s čašom vode. APIXA se može uzimati s hranom ili bez nje.
  
  Pokušajte tablete uzimati svaki dan u isto vrijeme kako biste ostvarili najbolji efekt liječenja.
  
  Ako imate poteškoća s gutanjem cijele tablete, razgovarajte s Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja APIXE. Tableta se može zdrobiti i pomiješati s vodom ili 5%-tnom otopinom glukoze u vodi, ili sa sokom ili pireom od jabuke, neposredno prije primjene lijeka.
  
  Upute za drobljenje:
  1. Zdrobite tablete korištenjem tučka i avana.
  2. Pažljivo prenesite sav prašak u odgovarajuću posudu, a zatim pomiješajte prašak s malo, npr. 30 ml (2 supene kašike) vode ili jedne od drugih prethodno navedenih tečnosti kako biste dobili smjesu (miksturu).
  3. Progutajte smjesu.
  4. Isperite tučak i avan koji ste koristili za drobljenje tablete, kao i posudu s malo vode ili jedne od drugih tečnosti (npr. 30 ml), pa progutajte i tu tečnost.
  Ako je potrebno, Vaš ljekar Vam može dati zdrobljenu APIXA tabletu, pomiješanu s 60 ml vode ili s 5%-tnom otopinom glukoze u vodi, putem nazogastrične sonde.
  
  Primjenjujte APIXU prema preporuci ljekara:
  
  Za sprečavanje stvaranja krvnog ugruška u srcu u pacijenata s nepravilnim otkucajima srca i s barem jednim dodatnim faktorom rizika
  
  Preporučena doza je jedna APIXA 5 mg tableta dva puta na dan.
  
  Preporučena doza je jedna APIXA 2,5 mg tableta dva puta na dan:
  
  - Ako imate značajno smanjenu bubrežnu funkciju;
  
  - Ako se dvije ili više od sljedećih tvrdnji odnose na Vas:
  1. Vaši krvni nalazi ukazuju na slabu bubrežnu funkciju (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg/dl (133 mikromola/l ili više);
  2. Vi imate 80 godina ili više;
  3. Vi težite 60 kg ili manje.
  Preporučena doza je jedna tableta dva puta na dan, naprimjer, jedna ujutro i jedna navečer.
  
  Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti liječenje.
  
  Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća
  
  Preporučena doza je dvije APIXA 5 mg tablete dva puta na dan tokom prvih 7 dana, naprimjer, dvije ujutro i dvije navečer.
  
  Nakon 7 dana preporučena doza je jedna APIXA 5 mg tableta dva puta na dan, naprimjer, jedna ujutro i jedna navečer.
  
  Za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka nakon završetka šestomjesečnog liječenja
  
  Preporučena doza je jedna APIXA 2,5 mg tableta dva puta na dan, naprimjer, jedna ujutro i jedna navečer.
  
  Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti liječenje.
  
  Vaš ljekar Vam može promijeniti antikoagulantnu terapiju na sljedeći način:
  
  - Prelazak s APIXE na antikoagulanse
  
  Prestanite primjenu APIXE. Počnite liječenje antikoagulansom (naprimjer, heparinom) u vrijeme kada biste uzeli sljedeću tabletu.
  
  - Prelazak s antikoagulanasa na APIXU
  
  Prestanite primjenu antikoagulansa. Počnite liječenje APIXOM u vrijeme kada biste uzeli sljedeću dozu antikoagulansa, a zatim nastavite primjenu na uobičajeni način.
  
  - Prelazak s liječenja antikoagulansom koji sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin) na APIXU
  
  Prestanite primjenu lijeka koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar treba uraditi pretrage Vaše krvi i uputiti Vas kada trebate započeti primjenu APIXE.
  
  - Prelazak s APIXE na liječenje antikoagulansom koji sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin)
  
  Ako Vam ljekar kaže da morate početi uzimati lijek koji sadrži antagonist vitamina K, nastavite primjenu APIXE još barem 2 dana nakon uzimanja prve doze lijeka koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar treba uraditi pretrage Vaše krvi i uputiti Vas kada trebate prekinuti primjenu APIXE.
  
  Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
  
  Ako je potrebno normalizirati neujednačene otkucaje Vašeg srca postupkom koji se naziva kardioverzija, primjenjujte ovaj lijek u periodima koje je odredio Vaš ljekar kako biste spriječili stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima Vašeg mozga i u drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu.
  
  Ako primijenite više APIXE nego što ste trebali
  
  Ako ste primijenili više od propisane doze ovog lijeka, odmah se javite Vašem ljekaru. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka, čak i ako u njemu nema više nijedne tablete.
  
  Ako primijenite više APIXE nego što je preporučeno, možete imati povećan rizik od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, mogu biti potrebni hirurški zahvat, transfuzije krvi ili druge vrste liječenja, kojima se može poništiti blokirajući efekt APIXE na faktor Xa.
  
  Ako ste zaboravili primijeniti APIXU
  
  - Uzmite dozu čim se sjetite i:
  
  - uzmite sljedeću dozu APIXE u uobičajeno vrijeme,
  
  - a zatim nastavite primjenu lijeka na uobičajeni način.
  
  Ako niste sigurni šta učiniti ili ako ste propustili više od jedne doze, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
  
  Ako prestanete primjenjivati APIXU
  
  Nemojte prestati primjenjivati ovaj lijek ako prethodno o tome niste razgovarali s Vašim ljekarom, prvenstveno zbog toga što rizik od nastanka krvnog ugruška može biti povećan ako prerano prekinete liječenje.
  
  Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
4. MOGUĆA NEŽELJENA DJELOVANJA
- Kao i svi lijekovi, i ovaj lijek može uzrokovati neželjena djelovanja, iako se ona neće javiti u svih osoba. APIXA se može propisati za tri različita medicinska stanja. Najčešće neželjeno djelovanje ovog lijeka je krvarenje, koje može biti životno ugrožavajuće i stoga zahtijeva hitnu medicinsku pomoć.
  
  Poznata su sljedeća neželjena djelovanja ako APIXU primjenjujete za sprečavanje stvaranja krvnog ugruška u srcu u pacijenata s nepravilnim otkucajima i s barem jednim dodatnim faktorom rizika.
  
  Česta neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
  
  - Krvarenje, uključujući:
  1. 1. u očima,
    2. u želucu ili crijevima,
    3. iz rektuma (završni dio debelog crijeva),
    4. krv u mokraći,
    5. iz nosa,
    6. iz desni,
    7. modrice i oticanje;
  - Anemija, koja može uzrokovati umor ili bljedilo;
  
  - Nizak krvni pritisak, zbog čega možete imati osjećaj da ćete se onesvijestiti ili Vam srce može ubrzano kucati;
  
  - Mučnina;
  
  - Pretrage krvi mogu pokazati:
  1. 1. povećanje gama-glutamiltransferaze (GGT).
  Manje česta neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
  
  - Krvarenje:
  1. 1. u mozgu ili kičmi,
    2. u ustima ili krv u ispljuvku kada kašljete,
    3. u trbuhu ili iz vagine,
    4. svijetla/crvena krv u stolici,
    5. krvarenje nakon operacije, uključujući modrice i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta primjene injekcije,
    6. iz hemoroida,
    7. pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći;
  - Smanjen broj pločica (trombocita) u krvi (što može uticati na zgrušavanje krvi);
  
  - Krvne pretrage mogu pokazati:
  1. 1. poremećaj jetrene funkcije,
    2. povećanje nekih jetrenih enzima,
    3. povećanje bilirubina, koji nastaje razgradnjom crvenih krvnih ćelija, zbog čega koža i oči mogu poprimiti žutu boju;
  - Kožni osip;
  
  - Svrbež;
  
  - Gubitak kose;
  
  - Alergijske reakcije (preosjetljivost), koje mogu uzrokovati oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Odmah se javite Vašem ljekaru ako osjetite bilo koji od navedenih simptoma.
  
  Rijetka neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):
  
  - Krvarenje:
  1. 1. u plućima ili grlu,
    2. u prostoru iza trbušne šupljine,
    3. u mišić.
  Vrlo rijetka neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 10.000 osoba):
  
  - Kožni osip, od kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (centralne tamne mrlje, okružene bljeđim područjem, s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem).
  
  Nepoznata neželjena djelovanja (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
  
  - Upala krvnih sudova (vaskulitis), što može dovesti do pojave kožnog osipa ili tačkastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja ispod površine kože ili modrica.
  
  Poznata su sljedeća neželjena djelovanja ako APIXU primjenjujete za liječenje ili sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća.
  
  Česta neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
  
  - Krvarenje, uključujući:
  1. 1. iz nosa,
    2. iz desni,
    3. krv u mokraći,
    4. modrice i oticanje,
    5. u želucu ili crijevima, iz rektuma (završni dio debelog crijeva),
    6. u ustima,
    7. iz vagine;
  - Anemija, koja može uzrokovati umor ili bljedilo;
  
  - Smanjen broj pločica (trombociti) u krvi (što može uticati na zgrušavanje krvi);
  
  - Mučnina;
  
  - Kožni osip;
  
  - Pretrage krvi mogu pokazati:
  1. 1. povećanje gama-glutamiltransferaze (GGT) ili alanin aminotransferaze (ALT).
  Manje česta neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
  
  - Nizak krvni pritisak, zbog čega možete imati osjećaj da ćete se onesvijestiti ili Vam srce može ubrzano kucati;
  
  - Krvarenje:
  1. 1. u očima,
    2. u ustima ili krv u ispljuvku kada kašljete,
    3. svijetla/crvena krv u stolici,
    4. pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći,
    5. krvarenje nakon operacije, uključujući modrice i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta primjene injekcije,
    6. iz hemoroida,
    7. u mišić;
  - Svrbež;
  
  - Gubitak kose;
  
  - Alergijske reakcije (preosjetljivost), koje mogu uzrokovati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Odmah se javite Vašem ljekaru ako osjetite bilo koji od navedenih simptoma.
  
  - Pretrage krvi mogu pokazati:
  1. 1. poremećaj jetrene funkcije,
    2. povećanje nekih jetrenih enzima,
    3. povećanje bilirubina, koji nastaje razgradnjom crvenih krvnih ćelija, zbog čega koža i oči mogu poprimiti žutu boju.
  Rijetka neželjena djelovanja (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):
  
  - Krvarenje:
  1. 1. u mozgu ili kičmi,
    2. u plućima.
  Nepoznata neželjena djelovanja (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
  
  - Krvarenje:
  1. u trbuhu ili u prostoru iza trbušne šupljine;
  - Kožni osip, od kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (centralne tamne mrlje, okružene bljeđim područjem, s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem);
  
  - Upala krvnih sudova (vaskulitis), što može dovesti do pojave kožnog osipa ili tačkastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja ispod površine kože ili modrica.
  
  Prijavljivanje sumnje na neželjena djelovanja lijeka
  
  U slučaju bilo kakvih neželjenih reakcija nakon primjene lijeka, potrebno je obavijestiti Vašeg ljekara ili farmaceuta. Ovo podrazumijeva sve moguće neželjene reakcije koje nisu navedene u ovom uputstvu o lijeku, kao i one koje jesu.
5. KAKO ČUVATI LIJEK APIXA 5 mg FILM TABLETE
- APIXU morate čuvati izvan dohvata i pogleda djece.
  
  Čuvati na temperaturi do 30 °C.
  
  Rok trajanja: 24 mjeseca.
  
  APIXA se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju.
  
  Nemojte bacati nikakve lijekove putem otpadnih voda ili kućnog otpada. Upitajte Vašeg farmaceuta kako baciti lijekove koje više ne primjenjujete. Ove će mjere pomoći u zaštiti okoliša.
6. SADRŽAJ PAKOVANJA I DRUGE INFORMACIJE
- Šta APIXA sadrži
  
  Aktivna supstanca je apiksaban.
  
  Jedna film tableta sadrži 5 mg apiksabana.
  
  APIXA 5 mg film tablete sadrže sljedeće pomoćne supstance:
  
  Jezgra tablete: laktoza, mikrokristalna celuloza PH 102, kroskarmeloza natrij, natrij laurilsulfat, magnezij stearat i film obloga Opadry II Pink.
  
  Sastav film obloge: hipromeloza (E464), laktoza monohidrat, titan dioksid (E171), triacetin i željezo oksid crveni (E172).
  
  Kako APIXA izgleda i sadržaj pakovanja
  
  APIXA 5 mg su ružičaste, bikonveksne, filmom obložene tablete, ovalnog oblika s utisnutom oznakom „I2“ na jednoj strani i ravne na drugoj strani.
  
  APIXA 5 mg film tablete su pakovane u kutije sa sadržajem 60 film tableta (6 blistera sa po 10 film tableta).
  
  Režim izdavanja
  
  Lijek se izdaje na ljekarski recept.
  
  Proizvođač
  
  Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
  
  Proizvođač gotovog lijeka
  
  Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
  
  Nosilac dozvole za stavljanje u promet gotovog lijeka
  
  Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
  
  Broj i datum dozvole za stavljanje lijeka u promet: 04-07.3-1-18/24 od 25.04.2024. god.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
- APIXA5 mg film tablete
  
  apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- Jedna film tableta sadrži 5 mg apiksabana.
  
  Pomoćne supstance s poznatim djelovanjem: laktoza.
  
  Za spisak svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
- Film tableta.
  
  Film tablete su ružičaste boje, bikonveksne, ovalnog oblika, s utisnutom oznakom „I2“ na jednoj strani i ravne na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije
- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), koji imaju jedan ili više faktora rizika, poput, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA), dobi ≥75 godina, hipertenzije, šećerne bolesti, simptomatskog zatajenja srca (NYHA kategorija ≥II).
  
  Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), te prevencija ponavljajućih DVT i PE u odraslih (vidjeti dio 4.4. za hemodinamski nestabilne pacijente s PE).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg oralno, dva puta na dan.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralno dva puta na dan, u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju barem dvije od sljedećih karakteristika: dob ≥80 godina, tjelesnu težinu ≤60 kg ili kreatinin u serum ≥1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Liječenje treba biti dugotrajno.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je 10 mg oralno dva puta na dan, tokom prvih 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg oralno dva puta na dan. U skladu s dostupnim medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana u prevenciji ponavljajućih DVT i PE je 2,5 mg oralno dva puta na dan. Kada je indicirana prevencija ponavljajućih DVT i PE, treba započeti s dozom od 2,5 mg dva puta na dan, nakon završetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi 5 mg dva puta na dan ili s drugim antikoagulansom, kao što je navedeno u Tabeli 1 ispod (vidjeti također dio 5.1.).

Tabela 1: Preporuka za doziranje (VTEt)

	Režim doziranja	Maksimalna dnevna doza
Liječenje DVT ili PE	10 mg dva puta na dan tokom prvih 7 dana	20 mg
Liječenje DVT ili PE	nakon čega slijedi 5 mg dva puta na dan	10 mg
Prevencija ponavljajućih DVT i/ili PE nakon završetka 6-mjesečnog liječenja DVT ili PE	2,5 mg dva puta na dan	5 mg

Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije pojedinačno svakom pacijentu, nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4.).

Propuštena doza

Ako propusti primijeniti dozu, pacijent treba odmah uzeti APIXU i zatim nastaviti primjenjivati lijek dva puta na dan, kao i prije.

Prelazak na druge lijekove

Prelazak s liječenja parenteralnim antikoagulansima na APIXU (i obrnuto) može se izvršiti u vrijeme primjene sljedeće doze prema rasporedu (vidjeti dio 4.5.). Ove lijekove ne treba primjenjivati istovremeno.

Prelazak s terapije antagonistima vitamina K (VKA) na APIXU

Kada pacijent prelazi s terapije antagonistom vitamina K na APIXU, liječenje varfarinom ili drugim antagonistima vitamina K ,treba prekinuti i započeti primjenu APIXE kada međunarodni normalizirani omjer (INR) bude < 2.

Prelazak s APIXE na terapiju antagonistom vitamina K

Tokom prelaska s APIXE na liječenje antagonistom vitamina K, APIXU treba nastaviti primjenjivati još barem 2 dana nakon početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene APIXE i antagonista vitamina K, treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze APIXE. Istovremenu primjenu APIXE i antagoniste vitamina K treba nastaviti dok INR ne bude ≥2.

Starije osobe

VTEt – nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

NVAF – nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2.).

Oštećenje bubrega

U pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega, primjenjuju se sljedeće preporuke:

Za liječenje DVT, za liječenje PE i za prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2.);
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom ≥1,5 mg/dl (133 mikromola/l), udruženo s dobi >80 godina ili tjelesnom težinom ≤60 kg, potrebno je smanjenje doze kako je prethodno opisano. U odsutnosti drugih kriterija za smanjenje doze (dob, tjelesna težina), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2.).

U pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min), primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.):

Za liječenje DVT, za liječenje PE i za prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati oprezno;
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), pacijenti trebaju primati nižu dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta na dan.

U pacijenata s klirensom kreatinina <15 ml/min, ili u pacijenata na dijalizi, nema kliničkog iskustva, stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje jetre

Apiksaban je kontraindiciran u pacijenata s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3.).

Lijek se ne preporučuje u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

U pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij A ili B) lijek treba primjenjivati oprezno. Nije potrebno prilagođavati dozu u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Pacijenti s povišenim jetrenim enzimima alanin aminotransferazom (ALT)/aspartat aminotransferazom (AST) >2 x gornje granice normale (GGN) ili s povišenim ukupnim bilirubinom ≥1,5 x GGN, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga, u navedenoj populaciji APIXU treba primjenjivati oprezno (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Prije početka liječenja APIXOM treba provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

VTEt - nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

NVAF - nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2.).

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2.).

Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu nastaviti s primjenom apiksabana dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 4.5.).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

S primjenom apiksabana može se započeti ili nastaviti u pacijenata s NVAF-om, kojima bi mogla biti potrebna kardioverzija.

U pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antikoagulansima, prije kardioverzije potrebno je razmotriti primjenu pristupa vođenog slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija ili kompjutorizirane tomografije -CT) radi isključenja tromba u lijevom atriju, u skladu s važećim medicinskim smjernicama. Pacijenti koji započinju liječenje apiksabanom, trebaju primati dozu apiksabana od 5 mg dva puta na dan tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije, kako bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1.). Režim doziranja potrebno je smanjiti na 2,5 mg apiksabana primijenjenih dva puta na dan tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), ako pacijent ispunjava kriterije za smanjenje doze (vidjeti dijelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrega u prethodnom tekstu).

Ako se zahtijeva provođenje kardioverzije prije nego što je moguće dati 5 doza apiksabana, potrebno je primijeniti udarnu dozu od 10 mg, a nakon toga dozu od 5 mg dva put na dan. U pacijenata koji ispunjavaju kriterije za smanjenje doze (vidjeti dijelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrega u prethodnom tekstu), režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a nakon toga primijeniti dozu od 2,5 mg dva puta na dan. Udarna doza treba biti primijenjena najmanje 2 sata prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1.).

U svih pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji, prije kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kako je propisano. Pri donošenju odluka o početku i trajanju liječenja, treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za antikoagulacijsko liječenje pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom i/ili perkutanom koronarnom intervencijom

Iskustvo liječenja apiksabanom je ograničeno kod primjene u preporučenoj dozi u pacijenata s NVAF-om, kada se primjenjuje u kombinaciji s antitromboticima u pacijenata s akutnim koronarnim sindromom i/ili podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji nakon postizanja hemostaze (vidjeti dijelove 4.4., 5.1.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost apiksabana u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije navedeni su u dijelu 5.1., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Oralna primjena.

Tablete treba progutati s vodom, s hranom ili bez nje.

Za pacijente koji ne mogu progutati cijele tablete, APIXA tablete mogu se zdrobiti i suspendirati u vodi ili 5%-tnoj otopini glukoze u vodi, ili u soku od jabuke ili pomiješati s pireom od jabuke, te odmah primijeniti oralno (vidjeti dio 5.2.). Alternativno, tablete APIXA mogu se zdrobiti i otopiti u 60 ml vode ili 5%-tnoj otopini glukoze u vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2.). Zdrobljene tablete APIXA stabilne su u vodi, 5%-tnoj otopini glukoze u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.

4.3. Kontraindikacije
- 1. Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
  2. Aktivno, klinički značajno krvarenje
  3. Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2.)
  4. Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi kod kojih postoji veliki rizik od krvarenja, nedavne ozljede mozga ili kičme, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kralježnici ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje, utvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
  5. Istovremeno liječenje bilo kojim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.), osim pri specifičnim okolnostima promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2.), kada se nefrakcionirani heparin daje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionirani heparin daje tokom kateterske ablacije zbog fibrilacije atrija (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni
- Rizik od krvarenja
  
  Kao i kod primjene drugih antikoagulanasa, pacijente koji primjenjuju apiksaban treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Preporučuje se pažljiva primjena kod bolesti praćenih povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako se dogodi teško krvarenje (vidjeti dijelove 4.8. i 4.9.).
  
  Iako se kod liječenja apiksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti lijeku, kalibrirani kvantitativni anti-faktor Xa test može biti koristan u posebnim situacijama, kada poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu doprinosi donošenju kliničkih odluka, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata (vidjeti dio 5.1.).
  
  Lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana je dostupan.
  
  Interakcije s drugim lijekovima koji utiču na hemostazu
  
  Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremeno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).
  
  Istovremena primjena apiksabana s antitrombocitnim lijekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5.).
  
  Oprez je potreban ako se pacijenti istovremeno liječe selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatronim lijekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASK).
  
  Nakon hirurškog zahvata, ne preporučuje se istovremena primjena apiksabana i drugih inhibitora agregacije trombocita (vidjeti dio 4.5.).
  
  U pacijenata s fibrilacijom atrija i sa stanjima koja zahtijevaju monoterapiju ili dvojnu terapiju antitrombocitnim lijekovima, potrebno je provesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi naspram potencijalnih rizika prije kombiniranja takve terapije s apiksabanom.
  
  U kliničkom ispitivanju u pacijenata s fibrilacijom atrija, istovremena primjena ASK-e povećala je rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana s 1,8% na godinu na 3,4% na godinu, te rizik od krvarenja kod primjene varfarina s 2,7% na godinu na 4,6% na godinu. U ovom kliničkom ispitivanju istovremeno je primjenjivano dvojno antitrombocitno liječenje u ograničenoj mjeri (2,1%) (vidjeti dio 5.1.).
  
  Kliničko ispitivanje je obuhvatilo pacijente s fibrilacijom atrija, koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji i imaju planirano razdoblje liječenja inhibitorom receptora P2Y12, s ili bez ASK-e, i oralnim antikoagulansom (apiksabanom ili antagonistom vitamina K), tokom 6 mjeseci. Istovremena primjena ASK-e povećala je rizik od velikog krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) ili klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major, CRNM) u ispitanika liječenih apiksabanom, s 16,4% na godinu na 33,1% na godinu (vidjeti dio 5.1.).
  
  U kliničkom ispitivanju visikorizičnih pacijenata bez fibrilacije atrija nakon akutnog koronarnog sindroma, s višestrukim srčanim i ne-srčanim popratnim bolestima, koji su primali ASK-u ili kombinaciju ASK-e i klopidogrela, prijavljen je značajan porast rizika od velikog krvarenja prema ISTH-u za apiksaban (5,13% na godinu), pri poređenju s placebom (2,04% na godinu).
  
  Primjena trombolitičkih lijekova za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara
  
  Iskustvo s primjenom trombolitičkih lijekova, za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara u pacijenata koji primjenjuju apiksaban, vrlo je ograničeno (vidjeti dio 4.5.).
  
  Pacijenti s protetskim srčanim zaliscima
  
  Sigurnost i efikasnost apiksabana nisu ispitivane u pacijenata s protetskim srčanim zaliscima, s ili bez fibrilacije atrija. Stoga se u ovom slučaju ne preporučuje primjena apiksabana.
  
  Pacijenti s antifosfolipidnim sindromom
  
  Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. Direct Acting Oral Anticoagulants, DOAC), uključujući i apiksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju u pacijenata koji su trostruko pozitivni (u odnosu na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, pri poređenju s terapijom antagonistima vitamina K.
  
  Hirurški zahvati i invazivne procedure
  
  Apiksaban treba prestati primjenjivati barem 48 sati prije elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura s umjerenim ili visokim rizikom od krvarenja. To uključuje intervencije za koje se ne može isključiti vjerovatnost klinički značajnog krvarenja ili za koje je rizik od krvarenja neprihvatljiv.
  
  Apiksaban treba prestati primjenjivati barem 24 sata prije elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura s niskim rizikom od krvarenja. To uključuje intervencije za koje se očekuje minimalno krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se može lako kontrolisati.
  
  Ako se hirurški zahvati ili invazivne procedure ne mogu odgoditi, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza, uzimajući u obzir povećan rizik od krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja naspram hitnosti intervencije.
  
  Apiksaban treba početi ponovno primjenjivati što je prije moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, ako to dopušta klinička situacija i ako je uspostavljena adekvatna hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2.).
  
  U pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog fibrilacije atrija, nije potrebno prekinuti liječenje apiksabanom (vidjeti dijelove 4.2., 4.3. i 4.5.).
  
  Privremeni prekid liječenja
  
  Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući apiksaban, zbog aktivnog krvarenja, elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura, u pacijenata povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanja doze, a ako se, iz bilo kojeg razloga, antikoagulantno liječenje apiksabanom mora privremeno prekinuti, treba ga ponovno uvesti što je prije moguće.
  
  Hemodinamski nestabilni pacijenti s PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija
  
  Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u pacijenata s plućnom embolijom, koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija, jer sigurnost i efikasnost apiksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.
  
  Pacijenti s aktivnim karcinomom
  
  Pacijenti s aktivnim karcinomom mogu biti izloženi visokom riziku od venske tromboembolije i događaja krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti koristi naspram rizika kada se razmatra primjena apiksabana za liječenje DVT ili PE u pacijenata s karcinomom (vidjeti također dio 4.3.).
  
  Pacijenti s oštećenjem bubrega
  
  Ograničeni klinički podaci indiciraju da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za liječenje DVT, liječenje PE i prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati oprezno u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
  
  Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, pacijenti s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti u kojih je kreatinin u serumu ≥1,5 mg/dl (133 mikromola/l), u povezanosti s dobi ≥80 godina ili s tjelesnom težinom ≤60 kg, trebaju primati nižu dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2.).
  
  U pacijenata s klirensom kreatinina <15 ml/min ili u pacijenata na dijalizi, nema kliničkog iskustva, te se stoga apiksaban ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
  
  Stariji pacijenti
  
  Rizik od krvarenja može se povećati s porastom životne dobi (vidjeti dio 5.2.).
  
  Također, u starijih pacijenata istovremenu primjenu apiksabana i ASK-e treba provoditi oprezno zbog potencijalno povišenog rizika od krvarenja.
  
  Tjelesna težina
  
  Niska tjelesna težina (<60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2.).
  
  Pacijenti s oštećenjem jetre
  
  Apiksaban je kontraindiciran u pacijenata s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3.).
  
  Lijek se ne preporučuje se u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2.).
  
  Lijek treba primjenjivati oprezno u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij A ili B) (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
  
  Pacijenti s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST >2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom ≥1,5 x GGN, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji apiksaban treba primjenjivati oprezno (vidjeti dio 5.2.). Prije početka liječenja apiksabanom treba provesti testove jetrene funkcije.
  
  Interakcija s inhibitorima citohroma P450 3AA (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)
  
  Primjena apiksabana ne preporučuje se u pacijenata koji primaju istovremenu sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lijekovi mogu povećati izloženost apiksabanu dvostruko (vidjeti dio 4.5.) ili više, kada postoje dodatni faktori koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrega).
  
  Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp-a
  
  Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion/gospina trava), može smanjiti izloženost apiksabanu za 50%. U kliničkom ispitivanju u pacijenata s fibrilacijom atrija, uočena je smanjena efikasnost i povišen rizik od krvarenja kod istovremene primjene apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a, pri poređenju s primjenom samo apiksabana.
  
  U pacijenata koji primaju istovremenu sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5.):
  1. Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija i za prevenciju ponavljajućih DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati oprezno;
  2. Za liječenje DVT i liječenje PE. apiksaban ne treba primjenjivati, jer efikasnost može biti ugrožena.
  Laboratorijski parametri
  
  Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utiče na rezultate testova zgrušavanja krvi [npr. protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene očekivane terapijske doze lijeka, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja krvi su male i podložne su visokom stepenu varijabilnosti (vidjeti dio 5.1.).
  
  Informacija o pomoćnim supstancama
  
  APIXA sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
  
  Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmol (23 mg) po jednoj dozi, u osnovi ne sadrži natrij.
4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
  
  Istovremena primjena apiksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je prosječni AUC apiksabana i dovela do povećanja prosječnog C_maxapiksabana za 1,6 puta.
  
  Primjena apiksabana ne preporučuje se u pacijenata koji primaju istovremenu sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio 4.4.).
  
  Očekuje se da će aktivne supstance, koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil), u manjoj mjeri povećati koncentraciju apiksabana u plazmi. Kod istovremene primjene s lijekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana. Na primjer, primjena diltiazema (360 mg jedanput na dan), koji se smatra umjereno jakim inhibitorom CYP3A4 i slabim inhibitorom P-gp-a, povećala je prosječni AUC apiksabana 1,4 puta, a C_maxapiksabana 1,3 puta. Primjena naproksena (jedna doza od 500 mg), koji inhibira P-gp, ali ne i CYP3A4, povećala je prosječni AUC apiksabana 1,5 puta, a C_max1,6 puta. Klaritromicin (500 mg, dva puta na dan), koji je inhibitor P-gp-a i snažan inhibitor CYP3A4, povećao je prosječni AUC apiksabana 1,6 puta, a C_max1,3 puta.
  
  Induktori citohroma CYP3A4 i P-gp-a
  
  Istovremena primjena apiksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je prosječni AUC apiksabana za oko 54%, a C_maxza oko 42%. Istovremena primjena apiksabana s drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion/gospina trava), također može dovesti do smanjenih koncentracija apiksabana u plazmi. Kod istovremene primjene s takvim lijekovima, nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali u pacijenata koji primaju istovremenu sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, apiksaban treba primjenjivati oprezno za prevenciju ciju moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija i za prevenciju ponavljajućih DVT i PE.
  
  Apiksaban se ne preporučuje za liječenje DVT i PE u pacijenata koji primaju istovremenu sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, jer efikasnost može biti ugrožena (vidjeti dio 4.4.).
  
  Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI-jevi/SNRI-jevi i NSAIL-ovi
  
  Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano, osim pri specifičnim okolnostima promjene antikoagulantne terapije, kada se nefrakcionirani heparin daje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionirani heparin daje tokom kateterske ablacije zbog fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.3.).
  
  Nakon kombinirane primjene enoksaparina (jedna doza od 40 mg) i apiksabana (jedna doza od 5 mg) uočen je aditivan efekt na aktivnost anti-faktora Xa.
  
  Kod istovremene primjene apiksabana i ASK-e u dozi od 325 mg jedanput na dan, nisu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije.
  
  Istovremena primjena apiksabana s klopidogrelom (75 mg jedanput na dan) ili s kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jedanput na dan, ili s prasugrelom (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jedanput na dan) u ispitivanjima faze I, nije pokazala relevantno produženje vremena krvarenja, niti dodatnu inhibiciju agregacije trombocita, pri poređenju s primjenom antitrombocitnih lijekova bez apiksabana. Povećanja u testovima zgrušavanja krvi (PV, INR i aPTV), bila su konzistentne s efektima samog apiksabana.
  
  Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je prosječni AUC apiksabana 1,5 puta, a C_max1,6 puta. Opažena su odgovarajuća povećanja u testovima zgrušavanja krvi za apiksaban. Nakon istovremene primjene apiksabana i naproksena, nisu primijećene promjene u učinku naproksena na agregaciju trombocita izazvanu arahidonskom kiselinom, niti klinički relevantno produženje vremena krvarenja.
  
  Uprkos tim nalazima, neki pojedinci mogu imati izraženiji farmakodinamički odgovor kod istovremene primjene antitrombocitnih lijekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istovremene primjene apiksabana sa SSRI-jevima/SNRI-jevima, NSAIL-ovima, ASK-om i/ili inhibitorima receptora P2Y12, jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4.).
  
  Ograničeno je iskustvo istovremene primjene s drugim inhibitorima agregacije trombocita (poput antagonista GPIIb/IIIa receptora, dipiridamola, dekstrana ili sulfinpirazona) ili s tromboliticima. Budući da ti lijekovi povećavaju rizik od krvarenja, ne preporučuje se istovremena primjena tih lijekova s apiksabanom (vidjeti dio 4.4.).
  
  Ostali istovremeno primijenjeni lijekovi
  
  Kod istovremene primjene apiksabana i atenolola ili famotidina, nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Istovremena primjena apiksabana u dozi od 10 mg s atenololom u dozi od 100 mg, nije imala klinički relevantan efekt na farmakokinetiku apiksabana. Nakon istovremene primjene ova dva lijeka, prosječni AUC bio je 15% niži, a C_max18% niži, nego kada se ti lijekovi primjenjuju samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg s famotidinom u dozi od 40 mg, nije uticala na AUC i C_maxapiksabana.
  
  Efekt apiksabana na druge lijekove
  
  Ispitivanja apiksabana in vitro, pokazala su da on nema inhibitorni efekt na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 (IC50 >45 µm), te da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19 (IC50 >20 µm), pri koncentracijama koje su značajno veće od vršnih koncentracija lijeka u plazmi zabilježenih u pacijenata. Pri koncentracijama do 20 µm, apiksaban nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih lijekova, koje navedeni enzimi metaboliziraju. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp-a.
  
  U ispitivanjima zdravih ispitanika, opisanima u nastavku, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena, ili atenolola.
  
  Digoksin
  
  Istovremena primjena apiksabana (20 mg jedanput na dan) i digoksina (0,25 mg jedanput na dan), supstrata P-gp-a, nije uticala na AUC ili C_maxdigoksina. Stoga, apiksaban ne inhibira transport supstrata u kojem posreduje P-gp.
  
  Naproksen
  
  Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije utjecala na AUC ili C_maxnaproksena.
  
  Atenolol
  
  Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.
  
  Aktivni ugalj
  
  Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9.).
4.6. Trudnoća i dojenje
- Trudnoća
  
  Nema podataka o primjeni apiksabana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u odnosu na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu apiksabana tokom trudnoće.
  
  Dojenje
  
  Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci primjene kod životinja ukazuju da se apiksaban izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3.). Ne može se isključiti rizik za dojenče.
  
  Mora se donijeti odluka o tome da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja apiksabanom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.
  
  Plodnost
  
  Ispitivanja kod životinja koje su dobile dozu apiksabana nisu pokazala štetne efekte na plodnost (vidjeti dio 5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama
- Apiksaban ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene apiksabana ispitana je u 47 klinička ispitivanja faze 3 koja su uključivala više od 15.000 pacijenata: više od 11.000 pacijenata u ispitivanjima NVAF u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina, te u više od 4.000 pacijenata u liječenju VTE (VTEt) u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 221 dan (vidjeti dio 5.1.).

Česta neželjena djelovanja bila su krvarenje, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tabelu 2 za profil neželjenih djelovanja i učestalosti prema indikaciji).

U ispitivanjima NVAF, ukupna incidenca neželjenih djelovanja povezanih s krvarenjem uz apiksaban iznosila je 24,3% u ispitivanju apiksabana naspram ispitivanja varfarina, te 9,6% u ispitivanju apiksabana naspram ispitivanja acetilsalicilne kiseline. U ispitivanju apiksabana naspram ispitivanja varfarina, incidenca velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem i donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) uz apiksaban iznosila je 0,76% na godinu. Incidenca velikog intraokularnog krvarenja prema ISTH, uz apiksaban iznosila je 0,18% na godinu.

U ispitivanjima VTEt, ukupna incidenca neželjenih djelovanja povezanih s krvarenjem uz apiksaban iznosila je 15,6% u studiji apiksabana naspram studije enoksaparina/varfarina, te 13,3% u studiji apiksabana u naspram placebo studija (vidjeti dio 5.1.).

Tabelarni prikaz neželjenih djelovanja

Tabela 2 prikazuje neželjena djelovanja kod NVAF i VTEt, razvrstana prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1.000 i <1/100); rijetko (≥1/10.000 i <1/1.000); vrlo rijetko (<1/10.000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2: prikaz neželjenih djelovanja

Klasifikacija organskog sistema	Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više faktora rizika (NVAF)	Liječenje DVT i PE, te prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Anemija	često	često
Trombocitopenija	manje često	često
Poremećaji imunološkog sistema
Preosjetljivost, alergijski edem i anafilaksija	manje često	manje često
Pruritus	manje često	manje često*
Angioedem	nepoznato	nepoznato
Poremećaji nervnog sistema
Krvarenje u mozgu^†	manje često	rijetko
Poremećaji oka
Krvarenje u oku (uključujući krvarenje u konjunktive)	često	manje često
Vaskularni poremećaji
Krvarenje, hematom	često	često
Hipotenzija (uključujući i hipotenziju tokom procedure)	često	manje često
Intraabdominalno krvarenje	manje često	nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Epistaksa	često	često
Hemoptiza	manje često	manje često
Krvarenje u respiratornom sistemu	rijetko	rijetko
Poremećaji probavnog sistema
Mučnina	često	često
Krvarenje u probavnom sistemu	često	često
Hemoroidalno krvarenje	manje često	manje često
Krvarenje u ustima	manje često	često
Hematohezija	manje često	manje često
Rektalno krvarenje, krvarenje iz gingive	često	često
Retroperitonealno krvarenje	rijetko	nepoznato
Poremećaji jetre i žuči
Abnormalan test jetrene funkcije, povećana aspartat aminotransferaza, povećana alkalna fosfataza u krvi, povećan bilirubin u krvi	manje često	manje često
Povećana gama-glutamiltransferaza	često	često
Povećana alanin aminotransferaza	manje često	često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Kožni osip	manje često	često
Alopecija	manje često	manje često
Multiformni eritem	vrlo rijetko	nepoznato
Kožni vaskulitis	nepoznato	nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Krvarenje u mišić	rijetko	manje često
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema
Hematurija	često	često
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Abnormalno vaginalno krvarenje, urogenitalno krvarenje	manje često	često
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Krvarenje na mjestu primjene	manje često	manje često
Pretrage
Pozitivno okultno krvarenje	manje često	manje često
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
Kontuzija	često	često
Krvarenje nakon procedure (uključujući hematom nakon procedure, krvarenje iz rane, hematom na mjestu punkcije krvnog suda i krvarenje na mjestu uvođenja katetera), sekrecija iz rane, krvarenje na mjestu reza (uključujući i hematom na mjestu reza), krvarenje tokom hirurškog zahvata	manje često	manje često
Traumatsko krvarenje	manje često	manje često

* Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE-a)

^†Pojam „krvarenje u mozgu“ obuhvata sva intrakranijalna ili intraspinalna krvarenja (tj. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelarna, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

Primjena apiksabana može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina variraju ovisno o mjestu i stepenu ili obimu krvarenja (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnje na neželjena djelovanja lijeka

Prijavljivanje sumnje na neželjena djelovanja lijekova, a nakon stavljanja lijeka u promet, je od velike važnosti za formiranje kompletnije slike o bezbjedonosnom profilu lijeka, odnosno za formiranje što bolje ocjene odnosa korist/rizik pri terapijskoj primjeni lijeka.

Proces prijave sumnji na neželjena djelovanja lijeka, doprinosi kontinuiranom praćenju odnosa koristi/rizik i adekvatnoj ocjeni bezbjedonosnog profila lijeka. Od zdravstvenih stručnjaka se traži da prijave svaku sumnju na neželjeno djelovanje lijeka direktno ALMBIH. Prijava se može dostaviti:

putem softverske aplikacije za prijavu neželjenih djelovanja lijekova za humanu upotrebu (IS Farmakovigilansa) o kojoj više informacija možete dobiti u našoj Glavnoj kancelariji za farmakovigilansu, ili
putem odgovarajućeg obrasca za prijavljivanje sumnji na neželjena djelovanja lijeka, koji se mogu naći na internet adresi Agencije za lijekove: www.almbih.gov.ba Popunjen obrazac se može dostaviti ALMBIH putem pošte, na adresu Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine, Veljka Mlađenovica bb, Banja Luka, ili elektronske pošte (na e-mail adresu: ndl@almbih.gov.ba.

4.9. Predoziranje
- Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, mora se prekinuti liječenje i istražiti uzrok krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr. hirurške hemostaze, transfuzije svježe smrznute plazme ili primjene lijeka za reverziju efekta inhibitora faktora Xa.
  
  U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, apiksaban primjenjivan oralno u zdravih ispitanika, u dozama do 50 mg na dan, tokom 3 do 7 dana (25 mg dva puta na dan tokom 7 dana ili 50 mg jedanput na dan tokom 3 dana), nije izazvao klinički značajna neželjena djelovanja.
  
  U zdravih ispitanika, primjena aktivnog uglja 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg, smanjila je prosječni AUC apiksabana za 50%, odnosno, za 27% i nije uticala na C_max. Prosječni poluživot apiksabana smanjio se s 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam, na 5,3 sati kod primjene aktivnog uglja 2 sata nakon apiksabana, odnosno, na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati nakon apiksabana. Stoga, primjena aktivnog uglja može biti korisna u tretmanu predoziranja apiksabanom ili nehotične ingestije lijeka.
  
  Lijek za reverziju efekta inhibitora faktora Xa dostupan je za situacije kada je potrebna reverzija antikoagulacije zbog po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja (vidjeti dio 4.4.). Potrebno je razmotriti i primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamičkih efekata apiksabana, kako je pokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je vidljivo na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti unutar 4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a u zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja u osoba koje su primale apiksaban. Trenutno nema iskustva s primjenom rekombinantnog faktora VIIa u pacijenata koji primaju apiksaban. Može se razmotriti re-doziranje i titriranje doze rekombinantnog faktora VIIa, ovisno o poboljšanju krvarenja.
  
  Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
  
  Hemodijaliza je smanjila AUC apiksabana za 14% u pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) kod oralne primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana. Stoga nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u tretmanu predoziranja apiksabanom.

5. FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE

5.1. Farmakodinamičke karakteristike

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa. ATC kod: B01AF02.

Mehanizam djelovanja

Apiksaban je snažan, oralni, reverzibilni, direktni i visokoselektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa.. Za antitrombotičku aktivnost ne zahtijeva antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodni faktor Xa i faktor Xa koji je vezan za ugruške, te aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktne efekte na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita izazvanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa, apiksaban sprječava stvaranje trombina i nastanak tromba. Neklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima, pokazala su antitrombotičku efikasnost u prevenciji arterijske i venske tromboze, pri dozama koje su održavale hemostazu.

Farmakodinamički efekti

Farmakodinamički efekti apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova zgrušavanja krvi, poput protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja krvi, pri očekivanoj terapijskoj dozi, su male i podložne su visokom stepenu varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamičkih efekata apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio endogeni trombinski potencijal, koji je mjera stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.

Apiksaban također pokazuje anti-faktor Xa aktivnost, što se vidi kroz smanjenje aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-faktor Xa aktivnosti, no ti se rezultati razlikuju među testovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za Rotachrom^®Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost blisko je i direktno linearno povezana s koncentracijama apiksabana u plazmi, pa doseže maksimalne vrijednosti kada su vršne koncentracije apiksabana u plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je približno linearna kroz široki raspon doza apiksabana.

Tabela 3, u tekstu ispod, pokazuje predviđenu izloženost kod stanja dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost.U pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji primjenjuju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviših i najnižih nivoa manja od 1,7 puta. U pacijenata koji primjenjuju apiksaban za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviših i najnižih nivoa manja od 2,2 puta.

Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu kod stanja dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost

	Apiksaban C_max(ng/ml)	Apiksaban C_min(ng/ml)	Antifaktor Xa aktivnost apiksabana max (IU/ml)	Antifaktor Xa aktivnost apiksabana min (IU/ml)
	Medijan [5-i, 95-i procent]
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF
2,5 mg dva puta na dan *	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dva puta na dan	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
2,5 mg dva puta na dan	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dva puta na dan	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dva puta na dan	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterija smanjenja doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako kod liječenja apiksabanom nije neophodno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u izuzetnim situacijama, u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pomoći kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata.

Klinička efikasnost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija

Ukupno 23.799 pacijenata je randomizirano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u poređenju s varfarinom, AVERROES: apiksaban u poređenju s ASK-om), uključujući 11.927 pacijenata randomiziranih da primaju apiksaban. Program je osmišljen da bi pokazao efikasnost i sigurnost apiksabana u prevenciji moždanoga udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

Pretrpljen moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA);
Dob ≥75 godina;
Hipertenzija;
Šećerna bolest;
Simptomatsko zatajenje srca (NYHA kategorija ≥II).

Ispitivanje ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE, ukupno 18.201 pacijent su randomizirani za dvostruko slijepo liječenje apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta na dan (ili 2,5 mg dva puta na dan u odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2.) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanoj aktivnoj supstanci prosječno 20 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,1 godina, prosječan rezultat na ljestvici CHADS₂ bio je 2,1, a 18,9% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji od varfarina u primarnoj mjeri ishoda sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4 Rezultati efikasnosti u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

	Apiksaban N=9120 n (% na godinu)	Varfarin N=9081 n (% na godinu)	Omjer hazarda (95% CI)	p vrijednost
Moždani udar ili sistemska embolija	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Moždani udar
Ishemijski ili nespecifični	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragijski	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Sistemska embolija	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

U pacijenata randomiziranih da primaju varfarin, medijan procenta vremena provedenog u terapijskom rasponu (engl. Time in Therapeutic Range, TTR) (INR 2-3) bio je 66%.

Apiksaban je u poređenju s varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog udara i sistemske embolije pri različitim nivoima centralnog TTR-a; unutar najvišeg kvartila TTR-a prema centru. omjer hazarda za apiksaban u odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Ključne sekundarne tačke ishoda – veliko krvarenje i smrt zbog bilo kojeg uzroka, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom hijerarhijskog testiranja kako bi se u cijelosti mogla kontrolirati pojava greške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost utvrđena je i u obje ključne sekundarne tačke ishoda, velikom krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tabelu 5). Uz poboljšano praćenje INR-a, smanjuju se opažene prednosti apiksabana u odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Tabela 5: Sekundarne tačke ishoda u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

	Apiksaban N = 9088 n (% na godinu)	Varfarin N = 9052 n (% na godinu)	Omjer hazarda (95% CI)	p-vrijednost
Ishodi krvarenja
Veliko*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Smrtonosno	10 (0,06)	37 (0,24)
Intrakranijalno	52 (0,33)	122 (0,80)
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Sva krvarenja	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Ostale tačke ishoda
Ukupna smrtnost	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarkt miokarda	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih djelovanja bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.

Rezultati efikasnosti za unaprijed određene podgrupe, uključujući rezultat na ljestvici CHADS₂, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljeni moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s primarnim rezultatima efikasnosti u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.

Incidenca velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76% na godinu za apiksaban i 0,86% na godinu za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za unaprijed određene podgrupe s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS₂, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s rezultatima za cjelokupnu populaciju obuhvaćenu ispitivanjem.

Ispitivanje AVERROES

U ispitivanju AVERROES, randomizirano je ukupno 5.598 pacijenata, koje su ispitivači ocijenili neprikladnima za terapiju antagonistom vitamina K, u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta na dan (ili 2,5 mg dva puta na dan u odabranih pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2.) ili ASK-om. ASK se davala jedanput na dan u dozi od 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci ispitivača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanoj aktivnoj supstanci u prosjeku 14 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,9 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS₂bio je2,0, a 13,6% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u ispitivanju AVERROES nije bila primjerena obuhvatali su nemogućnost/malu vjerovatnost određivanja vrijednosti INR-a u zadanim intervalima (42,6%), pacijentovo odbijanje liječenja antagonistom vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS₂= 1 zbog čega ljekar nije preporučio liječenje antagonistom vitamina K (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputa za liječenje antagonistom vitamina K (15,0%) i poteškoća/očekivana poteškoća u kontaktiranju pacijenata u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).

Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano, na preporuku neovisnoga Odbora za praćenje podataka, zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva moždanog udara i sistemske embolije, uz prihvatljiv profil sigurnosti.

U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih djelovanja iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u primarnom ishodu - sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 6), pri poređenju s ASK-om.

Tabela 6: Ključni rezultati efikasnosti u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

	Apiksaban N = 2.807 n (% na godinu)	ASK N = 2.791 n (% na godinu)	Omjer hazarda (95% CI)	p-vrijednost
Moždani udar ili sistemska embolija*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Moždani udar
Ishemijski ili nespecificiran	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Hemoragijski	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Sistemska embolija	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Moždani udar, sistemska embolija, infarkt miokarda ili vaskularna smrt*^†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarkt miokarda	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Vaskularna smrt	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Ukupna smrtnost^†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Procijenjeno strategijom sekvencijskoga ispitivanja osmišljenoga s ciljem kontroliranja ukupne pojave pogreške tipa I u ispitivanju.

† Sekundarna tačka ishoda

Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-e u incidenci velikog krvarenja (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Krvarenja u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

	Apiksaban N = 2.798 n (% na godinu)	ASK N = 2.780 n (% na godinu)	Omjer hazarda (95% CI)	p-vrijednost
Veliko*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Smrtonosno, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intrakranijalno, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Sva krvarenja	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

*Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

† Klinički relevantno krvarenje koje nije veliko

Pacijenti s NVAF-om koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji

Otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje AUGUSTUS, provedeno prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, obuhvatilo je 4.614 pacijenata s NVAF-om koji su imali akutni koronarni sindrom (43 %) i/ili bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56%). Svi pacijenti primili su osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%), propisanu prema lokalnom standardnom liječenju.

Pacijenti su bili randomizirani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma i/ili perkutane koronarne intervencije kako bi primali apiksaban u dozi od 5 mg dva puta na dan (2,5 mg dva puta na dan ako su ispunjena dva ili više kriterija za smanjenje doze; 4,2 % je primilo manju dozu) ili antagonistu vitamina K, odnosno ASK (81 mg jedanput na dan) ili placebo. Prosječna dob bila je 69,9 godina, 94% randomiziranih pacijenata imalo je CHA₂DS₂-VASc rezultat >2, a 47% imalo je HAS-BLED rezultat >3. U pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala antagonistu vitamina K, udio vremena unutar terapijske širine (INR 2-3) iznosio je 56%, pri čemu je 32% vremena bilo ispod, a 12% iznad terapijske širine.

Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procjena sigurnosti primjene s primarnom tačkom ishoda velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko. Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera, primarna tačka ishoda sigurnosti u odnosu na veliko krvarenje prema ISTH-u ili na klinički relevantno krvarenje koje nije veliko, u 6. mjesecu pojavila se u 241 (10,5%) pacijenta u grupi liječenoj apiksabanom i u 332 (14,7%) pacijenta liječenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p <0,0001 za neinferiornost i p <0,0001 za superiornost). Kod antagonista vitamina K, dodatne analize koje su koristile podgrupe prema vremenu unutar terapijske širine pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana s najnižim kvartilom vremena unutar terapijske širine. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg kvartila vremena unutar terapijske širine.

Prilikom poređenja ASK-e i placeba, primarna točka ishoda sigurnosti u odnosu na veliko krvarenje prema ISTH-u ili na klinički relevantno krvarenje koje nije veliko, u 6. mjesecu pojavila se u 367 (16,1%) pacijenata u grupi koja je primala ASK-u i u 204 (9,0 %) pacijenata u grupi koja je primala placebo (HR = 1,88; 95 % CI: 1,58; 2,23; dvostrani p <0,0001).

Specifično se u pacijenata liječenih apiksabanomm veliko ili klinički relevantno krvarenje koje nije veliko pojavilo u 157 (13,7%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i u 84 (7,4%) pacijenta u grupi koja je primala placebo. U pacijenata koji su primali antagonistu vitamina K, veliko ili klinički relevantno krvarenje koje nije veliko pojavilo se u 208 (18,5%) pacijenata u grupi koja je primala ASK-u i u 122 (10,8%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Drugi efekti liječenja bili su procijenjeni kao sekundarni objektiv ispitivanja, s kompozitom tačaka ishoda.

Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K, kompozitna točka ishoda od smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se u 541 (23,5%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i u 632 (27,4%) pacijenta u grupi koja je primala antagonistu vitamina K. Kompozitna točka ishoda od smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se u 170 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u 182 (7,9%) pacijenta u grupi koja je primala antagonistu vitamina K.

Prilikom poređenja ASK-e i placeba, kompozitna točka ishoda od smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se u 604 (26,2%) pacijenta u grupi koja je primala ASK-u i u 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Kompozitna točka ishoda od smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija), pojavila se u 163 (7,1%) pacijenta u grupi koja je primala ASK-u i u 189 (8,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE, uključivalo je 1.500 pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni oralnim antikoagulansima ili su njima prethodno bili liječeni kraće od 48 sati, te za koje je planirana kardioverzija zbog NVAF-a. Pacijenti su bili randomizirani u 1:1 u grupu liječenu apiksabanom ili u grupu liječenu heparinom i/ili antagonistom vitamina K, radi sprječavanja kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija bila je provedena nakon najmanje 5 doza apiksabana od 5 mg dva puta na dan (ili 2,5 mg dva puta na dan u odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2.)), ili ako se zahtijevala ranija kardioverzija, najmanje 2 sata nakon udarne doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg u odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2.)). U grupi liječenoj apiksabanom, udarnu dozu primila su 342 pacijenta (331 pacijent je primio dozu od 10 mg, a 11 pacijenata dozu od 5 mg).

Nije bio zabilježen niti jedan moždani udar (0%) u grupi liječenoj apiksabanom (n = 753), dok je zabilježeno 6 (0,80%) moždanih udara u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K (n = 747; relativni rizik 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Smrt zbog bilo kojeg uzroka nastupila je u 2 pacijenta (0,27%) u grupi liječenoj apiksabanom i u 1 pacijenta (0,13%) u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K. Nije prijavljen niti jedan događaj sistemske embolije.

Događaji velikih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nisu velika, pojavili su se u 3 (0,41%), odnosno 11 (1,50%) pacijenata u grupi liječenoj apiksabanom, pri poređenju s 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K.

Ovo eksplorativno ispitivanje, prilikom kardioverzije pokazalo je usporedivu efikasnost i sigurnost između grupe liječene apiksabanom i grupe liječene heparinom i/ili antagonistom vitamina K.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) osmišljen je kako bi pokazao efikasnost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i u produženoj terapiji za prevenciju ponavljajućih DVT i/ili PE, nakon antikoagulantnog liječenja DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizirana, dvostruko slijepa, multinacionalna, s paralelnim grupama, u pacijenata sa simptomatskom proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom embolijom. Sve ključne ishode sigurnosti i efikasnosti utvrdio je neovisni zaslijepljeni (engl. blinded) i odbor.

Ispitivanje AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY, randomizirano je ukupno 5.395 pacijenata u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dva puta na dan oralno tokom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dva puta na dan oralno tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva put na dan potkožno barem 5 dana (do INR 2) i varfarin (ciljni raspon INR 2,0-3,0) oralno tokom 6 mjeseci.

Prosječna dob bila je 56,9 godina, a 89,8% randomiziranih pacijenata imalo je neizazvane VTE.

U pacijenata randomiziranih na varfarin, srednja vrijednost procenta vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog VTE ili smrtnog ishoda povezanog s VTE pri različitim nivoima centralnog TTR-a; unutar najvišeg kvartila TTR-a prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u kombiranoj primarnoj tački ishoda od ponavljajućeg simptomatskog VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrtnog ishoda povezanog s VTE (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY

	Apiksaban N=2.609 n (%)	Enoksaparin/varfar in N=2.635 n (%)	Relativan rizik (95% CI)
VTE ili smrtni ishod povezan s VTE	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
DVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
Smrtni ishod povezan s VTE	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE ili ukupna smrtnost	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
VTE ili smrtni ishod povezan s CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, smrtni ishod povezan s VTE, ili veliko krvarenje	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Neinferiornost pri poređenju s enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost <0,0001)

Efikasnost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je konzistentna između pacijenata koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost kroz podgrupe, uključujući dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, lokaciju tromba u DVT i prethodnu primjenu parenteralnog heparina, općenito je bila konzistentna.

Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ispitivanju, apiksaban je bio statistički superiorniji u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom sigurnosnom ishodu [Relativni rizik 0,31, 95% CI(0,17; 0,55), P-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY

	Apiksaban N=2676 n (%)	Enoksaparin/ varfarin N=2689 n (%)	Relativan rizik (95% CI)
Veliko	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Manje	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Sva krvarenja	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Utvrđenih velikih krvarenja i klinički relevantnih krvarenja koja nisu velika, na bilo kojem anatomskom mjestu, bilo je općenito manje u grupi liječenoj apiksabanom, u odnosu na grupu liječenu enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno veliko krvarenje prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) javilo se u 6 (0,2%) pacijenata liječenih apiksabanom i u 17 (0,6%) pacijenata liječenih enoksaparinom/varfarinom.

Ispitivanje AMPLIFY-EXT

U ispitivanju AMPLIFY-EXT, randomizirano je ukupno 2.482 pacijenata u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta na dan oralno, apiksabanom 5 mg dva puta na dan oralno ili placebom, tokom 12 mjeseci nakon završetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja antikoagulansom. Od navedenih, 836 pacijenata (33,7%) sudjelovalo je u ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.

Prosječna dob bila je 56,7 godina , a 91,7% randomiziranih pacijenata imalo je neizazvane VTE.

U ispitivanju, obje doze apiksabana bile su statistički superiorne u odnosu na placebo u primarnom ishodu od simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili od smrti zbog svih uzroka (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT

	Apiksaban	Apiksaban	Placebo	Relativan rizik (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo	Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo
	n (%)
Ponavljajuća VTE ili ukupna smrtnost	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)^¥	0,19 (0,11; 0,33)^¥
DVT^*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
PE^*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Ukupna smrtnost	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Ponavljajuća VTE ili smrtni ishod povezan s VTE	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Ponavljajuća VTE ili smrtni ishod povezan s CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
Nefatalni DVT^†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
Nefatalni PE^†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Smrtni ishod povezan s VTE	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

^¥p-vrijednost <0,0001

^*U pacijenata s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom ishodu, prijavljen je samo prvi događaj

(na primjer, ako je ispitanik imao DVT i zatim PE, prijavljen je samo DVT).

^†Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti prikazani u objema klasifikacijama.

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponavljanja venskog tromboembolijskog događaja, održana je u podgrupama, uključujući dob, spol, BMI i bubrežnu funkciju.

Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom razdoblja liječenja. U ispitivanju, incidenca velikog krvarenja pri obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenci velikih krvarenja + klinički relevantnih krvarenja koja nisu velika (CRNM), manjih i svih krvarenja, između grupe liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta na dan i grupe liječene placebom (vidjeti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT

	Apiksaban	Apiksaban	Placebo	Relativan rizik (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=811)	(N=826)	Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo	Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo
		n (%)
Veliko	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Manje	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Sva krvarenja	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH, pojavilo se u 1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta na dan, u nijednog pacijenta pri dozi od 2,5 mg dva puta na dan, te u 1 (0,1%) pacijenta liječenog placebom.

Pedijatrijska populacija

Nema odobrene indikacije u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2.).

Prevencija VTE-a u pedijatrijskih pacijenata s akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)

U ispitivanju PREVAPIX-ALL, ukupno 512 pacijenata u dobi od ≥1 do <18 godina, s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom, koji su bili podvrgnuti indukcijskoj kemoterapiji, uključujući primanje asparaginaze putem trajnog centralnog venskog katetera, bili su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali standardnu terapiju (bez sistemske antikoagulacijske terapije) ili apiksaban u sklopu otvorene primjene tromboprofilakse. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema nivou tjelesne težine i namijenjenom izazivanju izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dva puta na dan (vidjeti Tabelu 12). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Medijan trajanja izlaganja u grupi koja je primala apiksaban, iznosio je 25 dana.

Tabela 12: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL

Raspon tjelesne težine	Raspored doziranja
6 do <10,5 kg	0,5 mg dva puta na dan
10,5 do <18 kg	1 mg dva puta na dan
18 do <25 kg	1,5 mg dva puta na dan
25 do <35 kg	2 mg dva puta na dan
≥35 kg	2,5 mg dva puta na dan

Primarna tačka ishoda efikasnosti bila je kompozit od utvrđene nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije, tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane s venskom tromboembolijom. Incidenca primarne tačke ishoda efikasnosti iznosila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban naspram 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.

Tačke ishoda sigurnosti utvrđene su prema kriterijima ISTH-a. Primarna tačka ishoda sigurnosti, veliko krvarenje, pojavila se u 0,8% pacijenata u obje liječene grupe. Klinički relevantno krvarenje koje nije veliko pojavilo se u 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala apiksaban i u 3 pacijenata (1,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko, koji je doveo do razlike u liječenju, bila je epistaksa blage do umjerene jačine. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se u 37 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i u 20 pacijenata (7,8%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.

Prevencija tromboembolije u pedijatrijskih pacijenata s urođenom ili stečenom bolesti srca

SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, komparativno ispitivanje, u kojem su pacijenti u dobi od 28 dana do <18 godina s urođenom ili stečenom bolesti srca, a kojima je bila potrebna antikoagulacijska terapija, bili randomizirani u omjeru 2:1. Pacijenti su primali ili apiksaban ili standardnu terapiju za tromboprofilaksu s antagonistom vitamina K ili heparinom niske molekularne težine. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema nivou tjelesne težine, s ciljem postizanja izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dvaput na dan (vidjeti Tabelu 13). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Prosječno trajanje izloženosti u grupi koja je primala apiksaban iznosilo je 331 dan.

Tabela 13: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE

Raspon tjelesne težine	Raspored doziranja
6 do <9 kg	1 mg dva puta na dan
9 do <12 kg	1,5 mg dva puta na dan
12 do <18 kg	2 mg dva puta na dan
18 do <25 kg	3 mg dva puta na dan
25 do <35 kg	4 mg dva puta na dan
≥35 kg	5 mg dva puta na dan

Primarna točka ishoda sigurnosti, kompozit od utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko, definiranog prema kriterijima ISTH-a, pojavila se u 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je primala standardnu terapiju.

Sekundarne tačke ishoda sigurnosti, od utvrđenog velikog krvarenja, klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko i svih događaja krvarenja, bile su slične incidence u obje liječene grupe. Sekundara točka ishoda sigurnosti u odnosu na prekid primjene lijeka zbog štetnog događaja, nepodnošljivosti ili krvarenja, prijavljena je u 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala apiksaban i u 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu terapiju. U nijednog od pacijenata iz obje liječene grupe nije se pojavio tromboembolijski događaj. U nijednoj od liječenih skupina nije bilo smrtnih slučajeva.

Ovo ispitivanje je bilo prospektivno i osmišljeno za deskriptivnu efikasnost i sigurnost primjene zbog očekivane niske incidence tromboembolije i događaja krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog opažene niske incidence tromboembolije u ovom ispitivanju, nije se mogla napraviti konačna procjena odnosa rizik-korist.

Evropska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja za liječenje venske tromboembolije apiksabanom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetičke karakteristike
- Apsorpcija
  
  Apsolutna bioraspoloživost apiksabana, za doze do 10 mg, iznosi otprilike 50%. Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (C_max) postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje s hranom ne utiče na AUC ili C_maxapiksabana, pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzimati s hranom ili bez nje.
  
  Kod oralnih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama ≥25 mg, apsorpcija apiksabana ograničena je razgradnjom, te je i bioraspoloživost manja. Parametri ekspozicije apiksabana iskazuju nisku do umjerenu varijabilnost, koja se odražava u obliku intraindividualne varijabilnosti od ~20% CV, te interindividualne varijabilnosti od ~30% CV.
  
  Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana, u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg suspendirane u 30 ml vode, izloženost je bilo usporediva s izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana, u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg s 30 g pirea od jabuka, C_maxi AUC iznosili su 21%, odnosno, 16% manje, pri poređenju s primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje u izloženosti ne smatra se klinički relevantnim.
  
  Nakon primjene zdrobljene tablete apiksabana od 5 mg, suspendirane u 60 ml 5%-tne otopine glukoze u vodi, što je aplicirano putem nazogastrične sonde, izloženost je bila slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima, koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primili jednu oralnu dozu (tableta od 5 mg apiksabana).
  
  S obzirom na predvidiv farmakokinetički profil apiksabana, koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz provedenih ispitivanja primjenjivi su za manje doze apiksabana.
  
  Distribucija
  
  U ljudi se približno 87% apiksabana veže se za proteine u plazmi. Volumen distribucije (V_ss) iznosi približno 21 litar.
  
  Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacija. U ljudi, otprilike 25% primijenjene doze pronađeno je u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega, čini otprilike 27% ukupnog klirensa. U kliničkim je ispitivanjima primijećeno dodatno izlučivanje putem žuči, a u nekliničkim ispitivanjima
  
  Ukupni klirens apiksabana iznosi oko 3,3 l/sat, a poluživot približno 12 sati.
  
  O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinilskom dijelu, glavna su mjesta biotransformacije. Apiksaban se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban najvažnija je komponenta aktivne supstance u ljudskoj plazmi, u kojoj nema aktivnih cirkulirajućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp-a i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
  
  Starije osobe
  
  U starijih pacijenata (stariji od 65 godina), zabilježene su više koncentracije u plazmi nego u mlađih pacijenata, pri čemu su srednje vrijednosti AUC-a bile otprilike 32% više, dok nije bilo razlike kod C_max.
  
  Oštećenje bubrega
  
  Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo utiecaj na vršne koncentracije apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu, u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem klirensa kreatinina. U pojedinaca s blagim oštećenjem bubregaa (klirens kreatinina 51-80 ml/min) koncentracije apiksabana u plazmi (AUC) povećale su se za 16%, u pojedinaca s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min) za 29%, a u pojedinaca s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) za 44%, pri poređenju s pojedincima s normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje bubrega nije imalo primjetan efekt na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.
  
  U pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, AUC apiksabana se povećao za 36% kod primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana odmah nakon hemodijalize, pri poređenju s vrijednostima opaženim u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene jednokratne doze apiksabana od 5 mg, smanjila je AUC apiksabana za 14% u pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara dijaliznom klirensu apiksabana od 18 ml/min. Stoga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti djelotvorna u slučaju predoziranja apiksabanom.
  
  Oštećenje jetre
  
  U ispitivanju u kojem je uspoređivano 8 ispitanika s blagim oštećenjem jetre, Child-Pugh A zbirom od 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n = 2) i 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre, Child-Pugh B zbirom od 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2), sa 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze apiksabana od 5 mg nisu bile promijenjene u ispitanika s oštećenjem jetre. Promjene anti-faktor Xa aktivnosti i INR-a bile su usporedive u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih ispitanika.
  
  Spol
  
  Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18% veća u žena nego u muškaraca.
  
  Etničko porijeklo i rasa
  
  Rezultati svih ispitivanja faze I, nisu pokazali primjetne razlike u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele rase, ispitanika azijskoga porijekla i ispitanika crne rase. Rezultati populacijske farmakokinetičke analize, u pacijenata koji su primali apiksaban, uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja faze I.
  
  Tjelesna težina
  
  U poređenju s izloženosti apiksabanu ispitanika tjelesne težine od 65 do 85 kg, u ispitanika tjelesne težine >120 kg primijećeno je smanjenje izloženosti za približno 30%, a u ispitanika tjelesne težine <50 kg povećanje izloženosti za približno 30%.
  
  Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
  
  Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih tačaka ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PV, aPTV), evaluiran je nakon primjene širokog raspona doza (0,5 mg - 50 mg). Odnos između koncentracija apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti, najbolje je opisan linearnim modelom. PK/PD odnos uočen u pacijenata, bio je konzistentan s onim zabilježenim u zdravih ispitanika.
5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene
- Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, plodnosti, embriofetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti.
  
  Glavni efekti opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su efekti povezani s farmakodinamičkom aktivnošću apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti, primijećeno je malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u nekliničkim ispitivanjima, pri poređenju s ljudima, ovaj rezultat treba interpretirati oprezno kod ekstrapolacije na ljude.
  
  U mlijeku ženki štakora, zabilježen je visok omjer raspodjele lijeka između mlijeka i majčine plazme (C_maxpribližno 8, AUC približno 30), moguće zbog aktivnog transporta u mlijeko.

6. FARMACEUTSKI PODACI
- 6.1. Spisak pomoćnih supstanci
  - 1. Laktoza
    2. Mikrokristalna celuloza PH 102
    3. Kroskarmeloza natrij
    4. Natrij laurilsulfat
    5. Magnezij stearat
    6. Film obloga Opadry II Pink
    Sastav film obloge Opadry II Pink:
    1. Hipromeloza (E464)
    2. Laktoza monohidrat
    3. Titan dioksid (E171)
    4. Triacetin
    5. Željezo oksid, crveni (E172)
- 6.2. Inkompatibilnosti
  - NIje primjenjivo.
- 6.3. Rok trajanja
  - 24 mjeseca.
- 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka
  - Čuvati na temperaturi do 30 °C.
- 6.5. Vrsta i sadržaj unutrašnjeg pakovanja kontejnera
  - Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije bez boje i aluminijske folije, sa sadržajem 10 film tableta (6 blistera u kutiji).
- 6.6. Uputstva za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potiču od lijeka
  - Uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materija koje potiču od lijeka vrši se u skladu s lokalnom regulativom.
- 6.7. Režim izdavanja
  - Lijek se izdaje na ljekarski recept.
7. NAZIV I ADRESA PROIZVOĐAČA
- 7.1. Proizvođač gotovog lijeka
  - Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
- 7.2. Nosilac dozvole za stavljanje gotovog lijeka u promet
  - Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
8. BROJ I DATUM RJEŠENJA O DOZVOLI ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
- 04-07.3-1-18/24 od 25.04.2024. god
9. DATUM REVIZIJE SAŽETKA KARAKTERISTIKA LIJEKA

Nazad na rezultate pretrage

decembar 07. 2024 |

SASE |

BSNLR - Bosnalijek d.d. Sarajevo: 12,47 3,89%