Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa. ATC kod: B01AF02.
Mehanizam djelovanja
Apiksaban je snažan, oralni, reverzibilni, direktni i visokoselektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa.. Za antitrombotičku aktivnost ne zahtijeva antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodni faktor Xa i faktor Xa koji je vezan za ugruške, te aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktne efekte na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita izazvanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa, apiksaban sprječava stvaranje trombina i nastanak tromba. Neklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima, pokazala su antitrombotičku efikasnost u prevenciji arterijske i venske tromboze, pri dozama koje su održavale hemostazu.
Farmakodinamički efekti
Farmakodinamički efekti apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova zgrušavanja krvi, poput protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja krvi, pri očekivanoj terapijskoj dozi, su male i podložne su visokom stepenu varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamičkih efekata apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio endogeni trombinski potencijal, koji je mjera stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.
Apiksaban također pokazuje anti-faktor Xa aktivnost, što se vidi kroz smanjenje aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-faktor Xa aktivnosti, no ti se rezultati razlikuju među testovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost blisko je i direktno linearno povezana s koncentracijama apiksabana u plazmi, pa doseže maksimalne vrijednosti kada su vršne koncentracije apiksabana u plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je približno linearna kroz široki raspon doza apiksabana.
Tabela 3, u tekstu ispod, pokazuje predviđenu izloženost kod stanja dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost.U pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji primjenjuju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviših i najnižih nivoa manja od 1,7 puta. U pacijenata koji primjenjuju apiksaban za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između najviših i najnižih nivoa manja od 2,2 puta.
Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu kod stanja dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost
|
Apiksaban Cmax (ng/ml)
|
Apiksaban Cmin (ng/ml)
|
Antifaktor Xa aktivnost
apiksabana max
(IU/ml)
|
Antifaktor Xa aktivnost
apiksabana min
(IU/ml)
|
|
Medijan [5-i, 95-i procent]
|
|
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF
|
|
2,5 mg dva puta na dan *
|
123 [69; 221]
|
79 [34; 162]
|
1,8 [1,0; 3,3]
|
1,2 [0,51; 2,4]
|
5 mg dva puta na dan
|
171 [91; 321]
|
103 [41; 230]
|
2,6 [1,4; 4,8]
|
1,5 [0,61; 3,4]
|
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
|
|
2,5 mg dva puta na dan
|
67 [30; 153]
|
32 [11; 90]
|
1,0 [0,46; 2,5]
|
0,49 [0,17; 1,4]
|
5 mg dva puta na dan
|
132 [59; 302]
|
63 [22; 177]
|
2,1 [0,91; 5,2]
|
1,0 [0,33; 2,9]
|
10 mg dva puta na dan
|
251 [111; 572]
|
120 [41; 335]
|
4,2 [1,8; 10,8]
|
1,9 [0,64; 5,8]
|
* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterija smanjenja doze u ARISTOTLE ispitivanju.
Iako kod liječenja apiksabanom nije neophodno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u izuzetnim situacijama, u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pomoći kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata.
Klinička efikasnost i sigurnost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija
Ukupno 23.799 pacijenata je randomizirano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u poređenju s varfarinom, AVERROES: apiksaban u poređenju s ASK-om), uključujući 11.927 pacijenata randomiziranih da primaju apiksaban. Program je osmišljen da bi pokazao efikasnost i sigurnost apiksabana u prevenciji moždanoga udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:
- Pretrpljen moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA);
- Dob ≥75 godina;
- Hipertenzija;
- Šećerna bolest;
- Simptomatsko zatajenje srca (NYHA kategorija ≥II).
Ispitivanje ARISTOTLE
U ispitivanju ARISTOTLE, ukupno 18.201 pacijent su randomizirani za dvostruko slijepo liječenje apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta na dan (ili 2,5 mg dva puta na dan u odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2.) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanoj aktivnoj supstanci prosječno 20 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,1 godina, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 bio je 2,1, a 18,9% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).
U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji od varfarina u primarnoj mjeri ishoda sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Rezultati efikasnosti u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE
|
Apiksaban N=9120 n (% na godinu)
|
Varfarin N=9081 n (% na godinu)
|
Omjer hazarda (95% CI)
|
p vrijednost
|
Moždani udar ili sistemska embolija
|
212 (1,27)
|
265 (1,60)
|
0,79 (0,66; 0,95)
|
0,0114
|
Moždani udar
|
|
|
|
|
Ishemijski ili nespecifični
|
162 (0,97)
|
175 (1,05)
|
0,92 (0,74; 1,13)
|
|
Hemoragijski
|
40 (0,24)
|
78 (0,47)
|
0,51 (0,35; 0,75)
|
|
Sistemska embolija
|
15 (0,09)
|
17 (0,10)
|
0,87 (0,44; 1,75)
|
|
U pacijenata randomiziranih da primaju varfarin, medijan procenta vremena provedenog u terapijskom rasponu (engl. Time in Therapeutic Range, TTR) (INR 2-3) bio je 66%.
Apiksaban je u poređenju s varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog udara i sistemske embolije pri različitim nivoima centralnog TTR-a; unutar najvišeg kvartila TTR-a prema centru. omjer hazarda za apiksaban u odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključne sekundarne tačke ishoda – veliko krvarenje i smrt zbog bilo kojeg uzroka, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom hijerarhijskog testiranja kako bi se u cijelosti mogla kontrolirati pojava greške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost utvrđena je i u obje ključne sekundarne tačke ishoda, velikom krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tabelu 5). Uz poboljšano praćenje INR-a, smanjuju se opažene prednosti apiksabana u odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg uzroka.
Tabela 5: Sekundarne tačke ishoda u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE
|
Apiksaban
N = 9088
n (% na godinu)
|
Varfarin
N = 9052
n (% na godinu)
|
Omjer hazarda (95% CI)
|
p-vrijednost
|
Ishodi krvarenja
|
|
|
|
|
Veliko*
|
327 (2,13)
|
462 (3,09)
|
0,69 (0,60; 0,80)
|
<0,0001
|
Smrtonosno
|
10 (0,06)
|
37 (0,24)
|
|
|
Intrakranijalno
|
52 (0,33)
|
122 (0,80)
|
|
|
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko
|
613 (4,07)
|
877 (6,01)
|
0,68 (0,61; 0,75)
|
<0,0001
|
Sva krvarenja
|
2356 (18,1)
|
3060 (25,8)
|
0,71 (0,68; 0,75)
|
<0,0001
|
Ostale tačke ishoda
|
|
|
|
|
Ukupna smrtnost
|
603 (3,52)
|
669 (3,94)
|
0,89 (0,80; 1,00)
|
0,0465
|
Infarkt miokarda
|
90 (0,53)
|
102 (0,61)
|
0,88 (0,66; 1,17)
|
|
*Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).
U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih djelovanja bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.
Rezultati efikasnosti za unaprijed određene podgrupe, uključujući rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljeni moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s primarnim rezultatima efikasnosti u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.
Incidenca velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76% na godinu za apiksaban i 0,86% na godinu za varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za unaprijed određene podgrupe s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s rezultatima za cjelokupnu populaciju obuhvaćenu ispitivanjem.
Ispitivanje AVERROES
U ispitivanju AVERROES, randomizirano je ukupno 5.598 pacijenata, koje su ispitivači ocijenili neprikladnima za terapiju antagonistom vitamina K, u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta na dan (ili 2,5 mg dva puta na dan u odabranih pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2.) ili ASK-om. ASK se davala jedanput na dan u dozi od 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci ispitivača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanoj aktivnoj supstanci u prosjeku 14 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,9 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 bio je 2,0, a 13,6% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).
Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u ispitivanju AVERROES nije bila primjerena obuhvatali su nemogućnost/malu vjerovatnost određivanja vrijednosti INR-a u zadanim intervalima (42,6%), pacijentovo odbijanje liječenja antagonistom vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS2 = 1 zbog čega ljekar nije preporučio liječenje antagonistom vitamina K (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputa za liječenje antagonistom vitamina K (15,0%) i poteškoća/očekivana poteškoća u kontaktiranju pacijenata u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).
Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano, na preporuku neovisnoga Odbora za praćenje podataka, zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva moždanog udara i sistemske embolije, uz prihvatljiv profil sigurnosti.
U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih djelovanja iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.
U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u primarnom ishodu - sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 6), pri poređenju s ASK-om.
Tabela 6: Ključni rezultati efikasnosti u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES
|
Apiksaban
N = 2.807 n (% na godinu)
|
ASK
N = 2.791
n (% na godinu)
|
Omjer hazarda
(95% CI)
|
p-vrijednost
|
Moždani udar ili sistemska embolija*
|
51 (1,62)
|
113 (3,63)
|
0,45 (0,32; 0,62)
|
<0,0001
|
Moždani udar
|
|
|
|
|
Ishemijski ili nespecificiran
|
43 (1,37)
|
97 (3,11)
|
0,44 (0,31; 0,63)
|
|
Hemoragijski
|
6 (0,19)
|
9 (0,28)
|
0,67 (0,24; 1,88)
|
|
Sistemska embolija
|
2 (0,06)
|
13 (0,41)
|
0,15 (0,03; 0,68)
|
|
Moždani udar, sistemska embolija, infarkt miokarda ili vaskularna smrt*†
|
132 (4,21)
|
197 (6,35)
|
0,66 (0,53; 0,83)
|
0,003
|
Infarkt miokarda
|
24 (0,76)
|
28 (0,89)
|
0,86 (0,50; 1,48)
|
|
Vaskularna smrt
|
84 (2,65)
|
96 (3,03)
|
0,87 (0,65; 1,17)
|
|
Ukupna smrtnost†
|
111 (3,51)
|
140 (4,42)
|
0,79 (0,62; 1,02)
|
0,068
|
* Procijenjeno strategijom sekvencijskoga ispitivanja osmišljenoga s ciljem kontroliranja ukupne pojave pogreške tipa I u ispitivanju.
† Sekundarna tačka ishoda
Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-e u incidenci velikog krvarenja (vidjeti Tabelu 7).
Tabela 7: Krvarenja u pacijenata s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES
|
Apiksaban
N = 2.798
n (% na godinu)
|
ASK
N = 2.780 n (% na godinu)
|
Omjer hazarda (95% CI)
|
p-vrijednost
|
Veliko*
|
45 (1,41)
|
29 (0,92)
|
1,54 (0,96; 2,45)
|
0,0716
|
Smrtonosno, n
|
5 (0,16)
|
5 (0,16)
|
|
|
Intrakranijalno, n
|
11 (0,34)
|
11 (0,35)
|
|
|
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko
|
140 (4,46)
|
101 (3,24)
|
1,38 (1,07; 1,78)
|
0,0144
|
Sva krvarenja
|
325 (10,85)
|
250 (8,32)
|
1,30 (1,10; 1,53)
|
0,0017
|
*Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički relevantno krvarenje koje nije veliko
Pacijenti s NVAF-om koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji
Otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje AUGUSTUS, provedeno prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, obuhvatilo je 4.614 pacijenata s NVAF-om koji su imali akutni koronarni sindrom (43 %) i/ili bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56%). Svi pacijenti primili su osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%), propisanu prema lokalnom standardnom liječenju.
Pacijenti su bili randomizirani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma i/ili perkutane koronarne intervencije kako bi primali apiksaban u dozi od 5 mg dva puta na dan (2,5 mg dva puta na dan ako su ispunjena dva ili više kriterija za smanjenje doze; 4,2 % je primilo manju dozu) ili antagonistu vitamina K, odnosno ASK (81 mg jedanput na dan) ili placebo. Prosječna dob bila je 69,9 godina, 94% randomiziranih pacijenata imalo je CHA2DS2-VASc rezultat >2, a 47% imalo je HAS-BLED rezultat >3. U pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala antagonistu vitamina K, udio vremena unutar terapijske širine (INR 2-3) iznosio je 56%, pri čemu je 32% vremena bilo ispod, a 12% iznad terapijske širine.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procjena sigurnosti primjene s primarnom tačkom ishoda velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko. Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera, primarna tačka ishoda sigurnosti u odnosu na veliko krvarenje prema ISTH-u ili na klinički relevantno krvarenje koje nije veliko, u 6. mjesecu pojavila se u 241 (10,5%) pacijenta u grupi liječenoj apiksabanom i u 332 (14,7%) pacijenta liječenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p <0,0001 za neinferiornost i p <0,0001 za superiornost). Kod antagonista vitamina K, dodatne analize koje su koristile podgrupe prema vremenu unutar terapijske širine pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana s najnižim kvartilom vremena unutar terapijske širine. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg kvartila vremena unutar terapijske širine.
Prilikom poređenja ASK-e i placeba, primarna točka ishoda sigurnosti u odnosu na veliko krvarenje prema ISTH-u ili na klinički relevantno krvarenje koje nije veliko, u 6. mjesecu pojavila se u 367 (16,1%) pacijenata u grupi koja je primala ASK-u i u 204 (9,0 %) pacijenata u grupi koja je primala placebo (HR = 1,88; 95 % CI: 1,58; 2,23; dvostrani p <0,0001).
Specifično se u pacijenata liječenih apiksabanomm veliko ili klinički relevantno krvarenje koje nije veliko pojavilo u 157 (13,7%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i u 84 (7,4%) pacijenta u grupi koja je primala placebo. U pacijenata koji su primali antagonistu vitamina K, veliko ili klinički relevantno krvarenje koje nije veliko pojavilo se u 208 (18,5%) pacijenata u grupi koja je primala ASK-u i u 122 (10,8%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Drugi efekti liječenja bili su procijenjeni kao sekundarni objektiv ispitivanja, s kompozitom tačaka ishoda.
Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K, kompozitna točka ishoda od smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se u 541 (23,5%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i u 632 (27,4%) pacijenta u grupi koja je primala antagonistu vitamina K. Kompozitna točka ishoda od smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se u 170 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u 182 (7,9%) pacijenta u grupi koja je primala antagonistu vitamina K.
Prilikom poređenja ASK-e i placeba, kompozitna točka ishoda od smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se u 604 (26,2%) pacijenta u grupi koja je primala ASK-u i u 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Kompozitna točka ishoda od smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija), pojavila se u 163 (7,1%) pacijenta u grupi koja je primala ASK-u i u 189 (8,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE, uključivalo je 1.500 pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni oralnim antikoagulansima ili su njima prethodno bili liječeni kraće od 48 sati, te za koje je planirana kardioverzija zbog NVAF-a. Pacijenti su bili randomizirani u 1:1 u grupu liječenu apiksabanom ili u grupu liječenu heparinom i/ili antagonistom vitamina K, radi sprječavanja kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija bila je provedena nakon najmanje 5 doza apiksabana od 5 mg dva puta na dan (ili 2,5 mg dva puta na dan u odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2.)), ili ako se zahtijevala ranija kardioverzija, najmanje 2 sata nakon udarne doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg u odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2.)). U grupi liječenoj apiksabanom, udarnu dozu primila su 342 pacijenta (331 pacijent je primio dozu od 10 mg, a 11 pacijenata dozu od 5 mg).
Nije bio zabilježen niti jedan moždani udar (0%) u grupi liječenoj apiksabanom (n = 753), dok je zabilježeno 6 (0,80%) moždanih udara u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K (n = 747; relativni rizik 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Smrt zbog bilo kojeg uzroka nastupila je u 2 pacijenta (0,27%) u grupi liječenoj apiksabanom i u 1 pacijenta (0,13%) u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K. Nije prijavljen niti jedan događaj sistemske embolije.
Događaji velikih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nisu velika, pojavili su se u 3 (0,41%), odnosno 11 (1,50%) pacijenata u grupi liječenoj apiksabanom, pri poređenju s 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K.
Ovo eksplorativno ispitivanje, prilikom kardioverzije pokazalo je usporedivu efikasnost i sigurnost između grupe liječene apiksabanom i grupe liječene heparinom i/ili antagonistom vitamina K.
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) osmišljen je kako bi pokazao efikasnost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i u produženoj terapiji za prevenciju ponavljajućih DVT i/ili PE, nakon antikoagulantnog liječenja DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizirana, dvostruko slijepa, multinacionalna, s paralelnim grupama, u pacijenata sa simptomatskom proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom embolijom. Sve ključne ishode sigurnosti i efikasnosti utvrdio je neovisni zaslijepljeni (engl. blinded) i odbor.
Ispitivanje AMPLIFY
U ispitivanju AMPLIFY, randomizirano je ukupno 5.395 pacijenata u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dva puta na dan oralno tokom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dva puta na dan oralno tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva put na dan potkožno barem 5 dana (do INR 2) i varfarin (ciljni raspon INR 2,0-3,0) oralno tokom 6 mjeseci.
Prosječna dob bila je 56,9 godina, a 89,8% randomiziranih pacijenata imalo je neizazvane VTE.
U pacijenata randomiziranih na varfarin, srednja vrijednost procenta vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog VTE ili smrtnog ishoda povezanog s VTE pri različitim nivoima centralnog TTR-a; unutar najvišeg kvartila TTR-a prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u kombiranoj primarnoj tački ishoda od ponavljajućeg simptomatskog VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrtnog ishoda povezanog s VTE (vidjeti Tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY
|
Apiksaban
N=2.609 n (%)
|
Enoksaparin/varfar in
N=2.635 n (%)
|
Relativan rizik
(95% CI)
|
VTE ili smrtni ishod povezan s VTE
|
59 (2,3)
|
71 (2,7)
|
0,84 (0,60; 1,18)*
|
DVT
|
20 (0,7)
|
33 (1,2)
|
|
PE
|
27 (1,0)
|
23 (0,9)
|
|
Smrtni ishod povezan s VTE
|
12 (0,4)
|
15 (0,6)
|
|
VTE ili ukupna smrtnost
|
84 (3,2)
|
104 (4,0)
|
0,82 (0,61; 1,08)
|
VTE ili smrtni ishod povezan s CV
|
61 (2,3)
|
77 (2,9)
|
0,80 (0,57; 1,11)
|
VTE, smrtni ishod povezan s VTE, ili veliko krvarenje
|
73 (2,8)
|
118 (4,5)
|
0,62 (0,47; 0,83)
|
* Neinferiornost pri poređenju s enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost <0,0001)
Efikasnost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je konzistentna između pacijenata koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost kroz podgrupe, uključujući dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, lokaciju tromba u DVT i prethodnu primjenu parenteralnog heparina, općenito je bila konzistentna.
Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ispitivanju, apiksaban je bio statistički superiorniji u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom sigurnosnom ishodu [Relativni rizik 0,31, 95% CI(0,17; 0,55), P-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY
|
Apiksaban
N=2676 n (%)
|
Enoksaparin/ varfarin
N=2689 n (%)
|
Relativan rizik (95% CI)
|
Veliko
|
15 (0,6)
|
49 (1,8)
|
0,31 (0,17; 0,55)
|
Veliko + klinički relevantno krvarenje koje nije veliko
|
115 (4,3)
|
261 (9,7)
|
0,44 (0,36; 0,55)
|
Manje
|
313 (11,7)
|
505 (18,8)
|
0,62 (0,54; 0,70)
|
Sva krvarenja
|
402 (15,0)
|
676 (25,1)
|
0,59 (0,53; 0,66)
|
Utvrđenih velikih krvarenja i klinički relevantnih krvarenja koja nisu velika, na bilo kojem anatomskom mjestu, bilo je općenito manje u grupi liječenoj apiksabanom, u odnosu na grupu liječenu enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno veliko krvarenje prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) javilo se u 6 (0,2%) pacijenata liječenih apiksabanom i u 17 (0,6%) pacijenata liječenih enoksaparinom/varfarinom.
Ispitivanje AMPLIFY-EXT
U ispitivanju AMPLIFY-EXT, randomizirano je ukupno 2.482 pacijenata u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta na dan oralno, apiksabanom 5 mg dva puta na dan oralno ili placebom, tokom 12 mjeseci nakon završetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja antikoagulansom. Od navedenih, 836 pacijenata (33,7%) sudjelovalo je u ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.
Prosječna dob bila je 56,7 godina , a 91,7% randomiziranih pacijenata imalo je neizazvane VTE.
U ispitivanju, obje doze apiksabana bile su statistički superiorne u odnosu na placebo u primarnom ishodu od simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili od smrti zbog svih uzroka (vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT
|
Apiksaban
|
Apiksaban
|
Placebo
|
Relativan rizik (95% CI)
|
|
2,5 mg (N=840)
|
5,0 mg (N=813)
|
(N=829)
|
Apiksaban
2,5 mg
u odnosu na placebo
|
Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo
|
|
n (%)
|
|
|
Ponavljajuća VTE ili ukupna smrtnost
|
19 (2,3)
|
14 (1,7)
|
77 (9,3)
|
0,24
(0,15; 0,40)¥
|
0,19
(0,11; 0,33)¥
|
DVT*
|
6 (0,7)
|
7 (0,9)
|
53 (6,4)
|
|
|
PE*
|
7 (0,8)
|
4 (0,5)
|
13 (1,6)
|
|
|
Ukupna smrtnost
|
6 (0,7)
|
3 (0,4)
|
11 (1,3)
|
|
|
Ponavljajuća VTE ili smrtni
ishod povezan s VTE
|
14 (1,7)
|
14 (1,7)
|
73 (8,8)
|
0,19
(0,11; 0,33)
|
0,20
(0,11; 0,34)
|
Ponavljajuća VTE ili smrtni
ishod povezan s CV
|
14 (1,7)
|
14 (1,7)
|
76 (9,2)
|
0,18
(0,10; 0,32)
|
0,19
(0,11; 0,33)
|
Nefatalni
DVT†
|
6 (0,7)
|
8 (1,0)
|
53 (6,4)
|
0,11
(0,05; 0,26)
|
0,15
(0,07; 0,32)
|
Nefatalni PE†
|
8 (1,0)
|
4 (0,5)
|
15 (1,8)
|
0,51
(0,22; 1,21)
|
0,27
(0,09; 0,80)
|
Smrtni ishod
povezan s
VTE
|
2 (0,2)
|
3 (0,4)
|
7 (0,8)
|
0,28
(0,06; 1,37)
|
0,45
(0,12; 1,71)
|
¥ p-vrijednost <0,0001
* U pacijenata s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom ishodu, prijavljen je samo prvi događaj
(na primjer, ako je ispitanik imao DVT i zatim PE, prijavljen je samo DVT).
† Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti prikazani u objema klasifikacijama.
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponavljanja venskog tromboembolijskog događaja, održana je u podgrupama, uključujući dob, spol, BMI i bubrežnu funkciju.
Primarni sigurnosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom razdoblja liječenja. U ispitivanju, incidenca velikog krvarenja pri obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenci velikih krvarenja + klinički relevantnih krvarenja koja nisu velika (CRNM), manjih i svih krvarenja, između grupe liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta na dan i grupe liječene placebom (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT
|
Apiksaban
|
Apiksaban
|
Placebo
|
Relativan rizik (95% CI)
|
|
2,5 mg (N=840)
|
5,0 mg (N=811)
|
(N=826)
|
Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo
|
Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo
|
|
|
n (%)
|
|
|
|
Veliko
|
2 (0,2)
|
1 (0,1)
|
4 (0,5)
|
0,49 (0,09; 2,64)
|
0,25 (0,03; 2,24)
|
Veliko +
klinički relevantno krvarenje koje nije veliko
|
27 (3,2)
|
35 (4,3)
|
22 (2,7)
|
1,20 (0,69; 2,10)
|
1,62 (0,96; 2,73)
|
Manje
|
75 (8,9)
|
98 (12,1)
|
58 (7,0)
|
1,26 (0,91; 1,75)
|
1,70 (1,25; 2,31)
|
Sva krvarenja
|
94 (11,2)
|
121 (14,9)
|
74 (9,0)
|
1,24 (0,93; 1,65)
|
1,65 (1,26; 2,16)
|
Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH, pojavilo se u 1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta na dan, u nijednog pacijenta pri dozi od 2,5 mg dva puta na dan, te u 1 (0,1%) pacijenta liječenog placebom.
Pedijatrijska populacija
Nema odobrene indikacije u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2.).
Prevencija VTE-a u pedijatrijskih pacijenata s akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)
U ispitivanju PREVAPIX-ALL, ukupno 512 pacijenata u dobi od ≥1 do <18 godina, s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom, koji su bili podvrgnuti indukcijskoj kemoterapiji, uključujući primanje asparaginaze putem trajnog centralnog venskog katetera, bili su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali standardnu terapiju (bez sistemske antikoagulacijske terapije) ili apiksaban u sklopu otvorene primjene tromboprofilakse. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema nivou tjelesne težine i namijenjenom izazivanju izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dva puta na dan (vidjeti Tabelu 12). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Medijan trajanja izlaganja u grupi koja je primala apiksaban, iznosio je 25 dana.
Tabela 12: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL
Raspon tjelesne težine
|
Raspored doziranja
|
6 do <10,5 kg
|
0,5 mg dva puta na dan
|
10,5 do <18 kg
|
1 mg dva puta na dan
|
18 do <25 kg
|
1,5 mg dva puta na dan
|
25 do <35 kg
|
2 mg dva puta na dan
|
≥35 kg
|
2,5 mg dva puta na dan
|
Primarna tačka ishoda efikasnosti bila je kompozit od utvrđene nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije, tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane s venskom tromboembolijom. Incidenca primarne tačke ishoda efikasnosti iznosila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban naspram 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.
Tačke ishoda sigurnosti utvrđene su prema kriterijima ISTH-a. Primarna tačka ishoda sigurnosti, veliko krvarenje, pojavila se u 0,8% pacijenata u obje liječene grupe. Klinički relevantno krvarenje koje nije veliko pojavilo se u 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala apiksaban i u 3 pacijenata (1,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko, koji je doveo do razlike u liječenju, bila je epistaksa blage do umjerene jačine. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se u 37 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i u 20 pacijenata (7,8%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Prevencija tromboembolije u pedijatrijskih pacijenata s urođenom ili stečenom bolesti srca
SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, komparativno ispitivanje, u kojem su pacijenti u dobi od 28 dana do <18 godina s urođenom ili stečenom bolesti srca, a kojima je bila potrebna antikoagulacijska terapija, bili randomizirani u omjeru 2:1. Pacijenti su primali ili apiksaban ili standardnu terapiju za tromboprofilaksu s antagonistom vitamina K ili heparinom niske molekularne težine. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema nivou tjelesne težine, s ciljem postizanja izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dvaput na dan (vidjeti Tabelu 13). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Prosječno trajanje izloženosti u grupi koja je primala apiksaban iznosilo je 331 dan.
Tabela 13: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE
Raspon tjelesne težine
|
Raspored doziranja
|
6 do <9 kg
|
1 mg dva puta na dan
|
9 do <12 kg
|
1,5 mg dva puta na dan
|
12 do <18 kg
|
2 mg dva puta na dan
|
18 do <25 kg
|
3 mg dva puta na dan
|
25 do <35 kg
|
4 mg dva puta na dan
|
≥35 kg
|
5 mg dva puta na dan
|
Primarna točka ishoda sigurnosti, kompozit od utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko, definiranog prema kriterijima ISTH-a, pojavila se u 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Sekundarne tačke ishoda sigurnosti, od utvrđenog velikog krvarenja, klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko i svih događaja krvarenja, bile su slične incidence u obje liječene grupe. Sekundara točka ishoda sigurnosti u odnosu na prekid primjene lijeka zbog štetnog događaja, nepodnošljivosti ili krvarenja, prijavljena je u 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala apiksaban i u 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu terapiju. U nijednog od pacijenata iz obje liječene grupe nije se pojavio tromboembolijski događaj. U nijednoj od liječenih skupina nije bilo smrtnih slučajeva.
Ovo ispitivanje je bilo prospektivno i osmišljeno za deskriptivnu efikasnost i sigurnost primjene zbog očekivane niske incidence tromboembolije i događaja krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog opažene niske incidence tromboembolije u ovom ispitivanju, nije se mogla napraviti konačna procjena odnosa rizik-korist.
Evropska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja za liječenje venske tromboembolije apiksabanom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).