Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin. ATC kod: B01AC04.
Mehanizam djelovanja
Klopidogrel je prolijek, a jedan od njegovih metabolita je inhibitor agregacije trombocita. Da bi se proizveo taj aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel mora biti metaboliziran pomoću enzima CYP450. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezanje adenozin difosfata (ADP) za njegov trombocitni P2Y12 receptor, kao i posljedičnu aktivaciju glikoproteinskog kompleksa GPIIb/IIIa posredovanu s ADP-om. Na taj se način inhibira agregacije trombocita. Zbog ireverzibilnog vezanja, izloženi trombociti su zahvaćeni ovim učinkom do kraja njihovog životnog vijeka (oko 7-10 dana), a oporavak normalne funkcije trombocita odvija se brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih trombocita. Agregacija trombocita izazvana drugim agonistima, s izuzetkom ADP-a, također je inhibirana putem blokiranja povećanja aktivacije trombocita posredstvom oslobođenog ADP-a.
Budući da se aktivni metabolit klopidogrela stvara pomoću CYP450 enzima, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji od strane drugih lijekova, svi pacijenti neće imati odgovarajuću inhibiciju trombocita.
Farmakodinamički efekti
Ponovljene doze klopidogrela od 75 mg na dan, već od prvoga dana uzrokovale su značajnu inhibiciju ADP-om posredovane agregacije trombocita, što se progresivno pojačavalo i dostizalo stanje dinamičke ravnoteže između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, prosječni nivo inhibicije uočen pri dozi od 75 mg na dan iznosio je između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postepeno su se vraćale na osnovne vrijednosti, obično unutar 5 dana nakon prekida liječenja.
Klinička efikasnost i sigurnost
Sigurnost i efikasnost klopidogrela evaluirana je u 5 dvostruko-slijepih studija, koje su uključivale preko 88.000 pacijenata: CAPRIE studija (uspoređivanje klopidogrela s acetilsalicilnom kiselinom), te CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A studije u kojima je uspoređivan klopidogrel s placebom, s tim da su obje terapije primjenjivane u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom i s drugom standardnom terapijom.
Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili utvrđena periferna arterijska bolest (PAB)
CAPRIE studija je uključivala 19.185 pacijenata s aterotrombozom, koja se manifestirala kao nedavni infarkt miokarda (<35 dana), nedavni ishemijski moždani udar (između 7 dana i 6 mjeseci), ili kao utvđena periferna arterijska bolest (PAB). Pacijenti su bili randomizirani u grupu koja je primala 75 mg klopidogrela/dan i grupu koja je primala 325 mg acetilsalicilne kiseline/dan, a praćeni su u trajanju od 1 do 3 godine. U podgrupi s infarktom miokarda, većina pacijenata je prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda primala acetilsalicilnu kiselinu.
U komparaciji s acetilsalicilnom kiselinom, klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemijskih događaja (kombinirani ishod od infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U intention to treat analizi uočeno je 939 događaja u grupi koja je primala klopidogrel, a 1.020 događaja u grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika 8,7% [95% CI: 0,2 do 16,4]; p=0,045), što se odnosi na 10 [CI: 0 do 20] dodatnih pacijenata u kojih je preveniran novi ishemijski događaj, i to na svakih 1000 pacijenata liječenih u trajanju od 2 godine. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog ishoda, nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i acetilsalicilne kiseline (6,0%).
U analizi podgrupa prema medicinskom stanju (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, periferna arterijska bolest), ispostavilo se da su najveću dobrobit liječenja (postignut statistički značaj od p=0,003) imali pacijenti s dokazanom perifernom arterijskom bolešću (posebno oni s infarktom miokarda u anamnezi) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2). Manja dobrobit liječenja (ne značajno različita od liječenja s acetilsalicilnom kiselinom) zabilježena je u pacijenata s moždanim udarom (RRR=7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacijenata koji su u studiju uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je bio brojčano inferiorniji, ali se nije statistički razlikovao od acetilsalicilne kiseline (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Pored toga, analiza podgrupa prema dobi, ukazuje da je dobrobit liječenja s klopidogrelom manja u pacijenata starijih od 75 godina, nego u pacijenata u dobi od ≤75 godina.
Kako kliničko ispitivanje CAPRIE nije za cilj imalo procjenu efikasnosti u pojedinačnim podgrupama, nije sasvim jasno da li su razlike u relativnom smanjenju rizika kroz kvalifikaciju stanja realne ili su rezultat slučajnosti.
Akutni koronarni sindrom
CURE studija je uključivala 12.562 pacijenta s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina pektoris ili non-Q infarkt miokarda), koji su primljeni unutar 24 sata od početka posljednje epizode bola u prsima ili simptoma konzistentnih s ishemijom. Zahtijevano je da pacijenti imaju promjene EKG-a koje odgovaraju novoj ishemiji ili barem dva puta veće vrijednosti srčanih enzima ili troponina I ili T u odnosu na gornje granice normalnih vrijednosti. Pacijenti su randomizirani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a nakon toga 75 mg/dan, N=6.259) i grupu koja je primala placebo (N=6.303), u oba slučaja u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 do 325 mg, jedanput na dan) i s drugim standardnim terapijama. Pacijenti su terapiju primali u trajanju do jedne godine. U CURE studiji, 823 pacijenta (6,6%) su istovremeno primali antagoniste receptora GPIIb/IIIa. Heparine je primalo više od 90% pacijenata, a relativna stopa krvarenja između grupe koja je primala klopidogrel i grupe koja je primala placebo, nije bila značajno promijenjena istovremenom heparinskom terapijom.
Broj pacijenata u kojih je evidentiran primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar), iznosio je 582 (9,3%) u grupi koja je primala klopidogrel, a 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, uz smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI od 10% do 28%; p=0,00009) u grupi koja je primala klopidogrel (17%-tno smanjenje relativnog rizika u pacijenata koji su konzervativno liječeni, 29%-tno u pacijenata podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici sa ili bez ugradnje stenta, te 10%-tno u pacijenata u kojih je obavljeno premoštenje koronarnih arterija). Novi kardiovaskularni događaji (primarni ishod) bili su prevenirani smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) i 14% (CI: -31,6; 44,2), u ispitivanim intervalima od 0 do 1 mjesec, 1 do 3 mjeseca, 3 do 6 mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Shodno tome, dobrobit uočena s kombinacijom klopidogrel/acetilsalicilna kiselina nakon tri mjeseca terapije, nije se dalje povećavala, dok je rizik od krvarenja i dalje bio prisutan (vidjeti dio 4.4.).
Primjena klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR=43,3%; CI: 24,3%, 57,5%), kao i za terapijom inhibitorima GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Broj pacijenata u kojih je evidentiran koprimarni ishod (npr. kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1.035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel, a 1.187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što ukazuje na smanjenje relativnog rizika od 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005) u grupi koja je primala klopidogrel. Ova dobrobit je u najvećoj mjeri proizašla iz statistički značajnog smanjenja incidence infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u grupi koja je primala placebo]. Nije uočen učinak na stopu rehospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris.
Rezultati dobiveni iz populacija s različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina pektoris ili non-Q infarkt miokarda, niski do visoki nivoi rizika, šećerna bolest, potreba za revaskularizacijom, životna dob, spol, itd.) bili su konzistentni s rezultatima primarne analize. Posebno u post-hoc analizi koja se odnosila na 2.172 pacijenta (17% od ukupne CURE populacije) podvrgnuta ugradnji stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali da je klopidogrel u usporedbi s placebom demonstrirao značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% za koprimarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar), kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi koprimarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija). Povrh toga, sigurnosni profil klopidogrela u toj podgrupi pacijenata nije izazvao bilo kakvu posebnu zabrinutost. Prema tome, rezultati iz te podgrupe u skladu su sa sveukupnim rezultatima ispitivanja.
Uočene dobrobiti liječenja s klopidogrelom nisu ovisile o drugim akutnim ili dugoročnim kardiovaskularnim terapijama (npr. heparin/heparin male molekularne težine, antagonisti GPIIb/IIIa, lijekovi za snižavanje lipida, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela bila je nezavisna od doze acetilsalicilne kiseline (75 do 325 mg, jedanput na dan).
U pacijenata s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST-segmenta, sigurnost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je u dvije randomizirane, dvostruko-slijepe, placebom kontrolirane studije: CLARITY i COMMIT.
Ispitivanje CLARITY uključivalo je 3.491 pacijenta koji su unutar posljednjih 12 sati imali infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta, i u kojih je planirana trombolitička terapija. Pacijenti su primali klopidogrel (najprije udarnu dozu od 300 mg, a nakon toga dozu od 75 mg na dan, n=1.752) ili placebo (n=1.739), oboje u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (150 do 325 mg kao udarna doza, nakon čega je slijedila doza od 75 do 162 mg na dan), s fibrinolitikom i po potrebi s heparinom. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni ishod bio je kompozit okludirane koronarne arterije u povezanosti s infarktom miokarda na angiogramu prije otpusta pacijenta, ili smrti ili rekurentnog infarkta miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente koji nisu bili podvrgnuti angiografiji, primarni ishod bio je smrt ili rekurentni infarkt miokarda do osmog dana liječenja ili do otpusta iz bolnice. Populacija pacijenata uključivala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata u dobi od ≥65 godina. Ukupno 99,7% pacijenata primalo je fibrinolitike (fibrin-specifični: 68,7%, fibrin-nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.
Petnaest posto (15%) pacijenata u grupi s klopidogrelom i 21,7% u grupi s placebom, dostigli su primarni ishod, što predstavlja apsolutno smanjenje od 6,7% i smanjenje vjerovatnosti (od eng. odds reduction) od 36% u korist klopidogrela (95% CI: 24, 47%; p<0,001), uglavnom zbog smanjenja u okludiranim arterijama povezanim s infarktom. Ovaj efekt bio je dosljedno prisutan u svim podgrupama pacijenata, prethodno specificiranim u odnosu na životnu dob i spol, lokaciju infarkta i tip primijenjenog fibrinolitika ili heparina.
COMMIT ispitivanje faktorijalnog 2x2 dizajna, uključivalo je 45.852 pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od početka simptoma suspektnih na infarkt miokarda, s pratećim abnormalnostima EKG-a (npr. ST elevacija, ST depresija ili blok lijeve grane). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ili placebo (n=22.891), u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (162 mg na dan), u trajanju do 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Koprimarni ishodi bili su smrt usljed bilo kojeg uzroka i prva pojava reinfarkta, moždani udar ili smrt. Populacija pacijenata uključivala je 27,8% žena, 58,4% pacijenata u dobi od ≥60 godina (26% ≥70 godina), te 54,5% pacijenata koji su primali fibrinolitike.
Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti uslijed bilo kojeg uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik od kombinacije reinfarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5%, odnosno 0,9%. Taj korisni učinak bio je konzistentan u odnosu na životnu dob, spol i primjenu ili izostanak primjene fibrinolitika, a bio je uočen unutar perioda od 24 sata.
Fibrilacija atrija
Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, separirana su ispitivanja unutar programa ACTIVE studije, a uključivale su pacijente s fibrilacijom atrija koji su imali najmanje jedan faktor rizika za vaskularne događaje. Temeljem kriterija za uključivanje, ljekari su u ACTIVE-W studiju uključivali pacijente koji su bili kandidati za terapiju s antagonistima vitamina K, poput varfarina. ACTIVE-A studija uključivala je pacijente koji nisu mogli primati terapiju s antagonistima vitamina K, jer za to nisu bili sposobni ili je nisu htjeli primati.
ACTIVE-W studija je pokazala da je antikoagulantna terapija primjenom antagonista vitamina K efikasnija od terapije s klopidogrelom i s acetilsalicilnom kiselinom.
ACTIVE-A studija (n=7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvostruko-slijepa, placebom kontrolirana studija, u kojoj je uspoređivan efekt klopidogrela u dozi od 75 mg/na dan uz acetilsalicilnu kiselinu (n=3.772), u odnosu na placebo (n=3.782). Preporučena doza acetilsalicilne kiseline iznosila je 75 do 100 mg/na dan. Pacijenti su bili liječeni u trajanju do 5 godina.
Pacijenti randomizirani u programu ACTIVE bili su oni koji su imali dokumentiranu fibrilaciju atrija, tj. ili permanentnu fibrilaciju atrija ili najmanje 2 epizode intermitentne fibrilacije atrija u posljednjih 6 mjeseci, te su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika: životna dob od ≥75 godina ili 55 do 74 godine, te ili dijabetes melitus koji zahtijeva terapiju s lijekovima ili dokumentirani prethodni infarkt miokarda ili dokumentirana bolest koronarnih arterija; liječenje sistemske hipertenzije; preboljeli moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka ili non-CNS sistemska embolija; disfunkcija lijeve komore s ejekcionom frakcijom lijeve komore <45% ili dokumentirana periferna vaskularnu bolest. Srednja vrijednost CHADS2 skora iznosila je 2,0 (raspon 0-6).
Glavni kriteriji za isključivanje pacijenata bili su: dokumentirani peptički ulkus unutar prethodnih 6 mjeseci, prethodno intracerebralno krvarenje, značajna trombocitopenija (broj trombocita <50 x 109/l), potreba za klopidogrelom ili za oralnim antikoagulansima, ili netolerancija bilo koje od dvije aktivne supstance.
Sedamdeset tri posto (73%) pacijenata bilo je uključeno u ACTIVE-A studiju zbog toga što nisu mogli primati terapiju s antagonistima vitamina K prema procjeni ljekara, usljed nemogućnosti praćenja INR-a, predispozicije ka padovima ili traumatskim ozljedama glave, ili zbog specifičnog rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara bila je temeljena na nevoljnosti pacijenta za primjenu terapije s antagonistima vitamina K.
Populacija pacijenata uključivala je 41,8% žena. Prosječna dob iznosila je 71 godinu, 41,6% pacijenata bilo u dobi od ≥75 godina. Ukupno 23,0% pacijenata primalo je antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore, te 25,4% statine.
Broj pacijenata koji su dostigli primarni ishod (vrijeme do prve pojave moždanog udara, infarkta miokarda, non-CNS sistemske embolije ili smrti od vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi liječenoj s klopidogrelom i s acetilsalicilnom kiselinom, te 924 (24,4%) u grupi koja je primala placebo + acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013), primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udar je evidentiran u 296 (7,8%) pacijenata koji su primali klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu, te u 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo + acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika od 28,4%; 95% CI, 16,8% do 38,3%; p=0,00001).
Pedijatrijska populacija
U studiji s povećanjem doze (PICOLO) provedenoj u 86 novorođenčadi ili dojenčadi u dobi do najviše 24 mjeseca, koji su bili rizični za pojavu tromboze, evaluiran je klopidogrel u uzastopnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg u novorođenčadi i dojenčadi, a u dozi od 0,15 mg/kg samo u novorođenčadi. S dozom od 0,2 mg/kg postignut je prosječni procent inhibicije od 49,3% (5 µM ADP-om inducirane agregacije trombocita), što je usporedivo s procentom u odraslih koji primjenjuju klopidogrel u dozi od 75 mg/na dan.
U randomiziranoj, dvostruko-slijepoj studiji s paralelnim grupama (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i dojenčad) s cijanotičnom kongenitalnom bolešću srca ublaženom sistemsko-plućnim arterijskim šantom, bilo je randomizirano tako da primaju klopidogrel u dozi od 0,2 mg/kg (n=467) ili placebo (n=439,), zajedno s istovremenom popratnom terapijom sve do termina za obavljanje drugog operativnog zahvata. Prosječno vrijeme između palijativnog šanta i prve primjene ispitivanog lijeka bilo je 20 dana. Približno 88% pacijenata istovremeno je primalo i acetilsalicilnu kiselinu (u rasponu od 1 do 23 mg/kg/na dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u primarnom kompozitnom ishodu koji se sastojao od smrti, tromboze šanta ili kardiološke intervencije prije 120-og dana starosti nakon događaja za kojeg se smatra da je trombotične prirode (89 [19,1%] za klopidogrel grupu i 90 [20,5%] za placebo grupu) (vidjeti dio 4.2.). Krvarenje je bilo najčešće prijavljeno neželjeno djelovanje i u klopidogrel grupi i u placebo grupi, međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja između grupa. U dugotrajnom nastavku praćenja sigurnosti, 26 pacijenata koji su u dobi od jedne godine još uvijek imali šant, primali su klopidogrel do dobi od 18 mjeseci. Tokom ovog dugotrajnog praćenja, nisu zabilježeni problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka.
Studije CLARINET i PICOLO provedene su korištenjem konstituirane otopine klopidogrela. U relativnoj studiji bioraspoloživosti u odraslih, konstituirana otopina klopidogrela pokazala je sličan opseg i neznanto veću brzinu apsorpcije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita, pri usporedbi s tabletom.
