Preosjetljivost
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su reakcije preosjetljivosti tipa I (neposredna ili rana preosjetljivost), koje uključuju osip, svrbež, urtikariju, angioedem i izvještaje o anafilaksi. Slučajevi anafilakse i angioedema koji je zahvatao grlo, glasnice, usne i očne kapke, zabilježeni su u pacijenata nakon primjene prve doze ili slijedećih doza okskarbazepina. Ako se u pacijenta razviju ove reakcije tokom liječenja EXMALOM, trebalo bi prekinuti primjenu lijeka i započeti alternativno liječenje.
Pacijente koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbamazepin, trebalo bi informirati da se u oko 25-30% njih mogu javiti reakcije preosjetljivosti (npr. teške kožne reakcije) uz primjenu okskarbazepina (vidjeti dio 4.8.).
Reakcije preosjetljivosti, uključujući i reakcije preosjetljivosti koje zahvaćaju više organa (multiorganske), mogu se također javiti u pacijenata bez anamneze preosjetljivosti na karbamazepin. Takve reakcije mogu zahvatiti kožu, jetru, krvni i limfni sistem ili druge organe, bilo pojedinačno ili zajedno u kontekstu sistemske reakcije (vidjeti dio 4.8.). Općenito, ako se jave znaci i simptomi koji upućuju na reakcije preosjetljivosti, primjenu okskarbazepina bi trebalo odmah prekinuti.
Dermatološki efekti
U povezanosti s primjenom okskarbazepina, u vrlo rijetkim slučajevima su prijavljene ozbiljne dermatološke reakcije, uključujući i Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom) i multiformni eritem. Pacijentima s ozbiljnim dermatološkim reakcijama može biti potrebna hospitalizacija, s obzirom da ta stanja mogu biti opasna po život, a veoma rijetko i fatalna. Slučajeva povezanih s okskarbazepinom, bilo je i u djece i u odraslih. Srednje vrijeme do početka reakcija iznosilo je 19 dana. Prijavljeno je i nekoliko izoliranih slučajeva recidiva ozbiljne kožne reakcije, pri ponovnom pokušaju primjene okskarbazepina. Pacijente u kojih se razvije kožna reakcija uz okskarbazepin trebalo bi promptno evaluirati, a primjenu okskarbazepina odmah obustaviti, osim ukoliko je jasno da osip nije povezan s lijekom. U slučaju prekida liječenja, potrebno je razmotriti zamjenu okskarbazepina s drugom antiepileptičkom terapijom, kako bi se izbjegli napadi uslijed ustezanja od lijeka. Okskarbazepin se ne bi trebao ponovno primijeniti u pacijenata u kojih je liječenje prekinuto zbog reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3.).
HLA-B*1502 alel - u Han Kineza, Tajlanđana i drugih azijskih populacija
Pokazalo se da su nosioci HLA-B*1502 alela, u Han Kineza i u osoba porijeklom s Tajlanda, jako povezani s rizikom od razvoja teških kožnih reakcija, koje su poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)/toksična epidermalna nekroliza (TEN), kada su liječeni karbamazepinom. Hemijska struktura okskarbazepina je slična karbamazepinu, te postoji mogućnost da su pacijenti, koji su nosioci HLA-B*1502 alela, izloženi i riziku od SJS/TEN uz terapiju s okskarbazepinom. Postoje izvjesni podaci koji sugeriraju da takva povezanost postoji za okskarbazepin. Prevalenca HLA-B*1502 nosioca u Han Kineza i Tajlanđana, iznosi oko 10%. Kad god je to moguće, u ovih osoba bi trebalo izvršiti analitički pregled (skrining) na taj alel, prije početka liječenja karbamazepinom ili hemijski srodnom aktivnom supstancom. Ako je u osoba ovog porijekla test na HLA-B*1502 alel pozitivan, primjena okskarbazepina može se razmotriti ukoliko se smatra da dobrobiti nadilaze rizike.
Zbog prevalence ovog alela u drugim azijskim populacijama (npr. iznad 15% u Filipinaca i Malezijaca), može se razmotriti genetsko testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLA-B*1502.
Prevalenca HLA-B*1502 alela, zanemariva je u npr. Europljana, Afrikanaca, odabranih populacija Hispanika, te Japanaca i Korejaca (<1%).
Učestalosti alela odnose se na procent hromosoma u populaciji koja nosi navedeni alel. Budući da osoba nosi dvije kopije svakog hromosoma, a čak i jedna kopija HLA-B*1502 alela može biti dovoljna da se poveća rizik od Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), procent pacijenata koji bi mogli biti izloženi riziku, gotovo je dvostruko veći od učestalosti alela.
HLA-A*3101 alel – Europljani i japanske populacije
Postoje neki podaci koji sugeriraju da je HLA-A*3101 povezan s povećanim rizikom od razvoja kožnih neželjenih reakcija izazvanih karbamazepinom, uključujući i Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), lijekom uzrokovan osip praćen eozinofilijom (DRESS) ili manje tešku, akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP) i makulopapularni osip, u osoba europskog porijekla i u Japanaca.
Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija. HLA-A*3101 alel ima prevalencu od 2 do 5% u europskim populacijama, a oko 10% u japanskoj populaciji.
Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od kožnih reakcija izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje teških), s 5,0% u općoj populaciji na 26,0% među osobama europskog porijekla, dok njegovo odsustvo može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.
HLA-A*3101 alel – druge populacije
Procjenjuje se da je učestalost ovog alela manja od 5% u većem dijelu australskih, azijskih, afričkih i sjevernoameričkih populacija, uz neke iznimke unutar raspona od 5 do 12%. Učestalost iznad 15% je procijenjena u nekim etničkim grupama u Južnoj Americi (Argentina i Brazil), Sjevernoj Americi (SAD Navaho i Sijuks, te Meksiko Sonora Seri) i Južnoj Indiji (Tamil Nadu), te između 10% i 15% u drugim nativnim etničkim grupama tih istih regija.
Učestalosti alela odnose se na procent hromosoma u populaciji koja nosi navedeni alel. Budući da osoba nosi dvije kopije svakog hromosoma, a čak i jedna kopija HLA-A*3101 alela može biti dovoljna da se poveća rizik od Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), procent pacijenata koji bi mogli biti izloženi riziku, gotovo je dvostruko veći od učestalosti alela.
Nema dovoljno podataka koji podržavaju preporuku za analitički pregled (skrining) na HLA-A*3101 alel, prije početka liječenja karbamazepinom ili hemijski srodnim spojevima.
Ako se za pacijente europskog ili japanskog porijekla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjena karbamazepina ili hemijski srodnih spojeva može se razmotriti, ako se smatra da dobrobiti premašuju rizike.
Ograničenje genetičkog skrininga
Rezultati genetičkog skrininga, nikada ne mogu zamijeniti odgovarajući klinički nadzor i zbrinjavanje pacijenta. U mnogih pacijenata azijskog porijekla, koji su pozitivni na HLA-B*1502 i liječeni okskarbazepinom, neće se razviti SJS/TEN, dok se u pacijenata negativnih na HLA-B*1502 bilo kojeg etničkog porijekla, SJS/TEN ipak može razviti. Isto se odnosi na HLA-A*3101, s obzirom na rizik od SJS-a, TEN-a, DRESS-a, AGEP-a ili od makulopapularnog osipa. Razvoj teških kožnih neželjenih reakcija i obolijevanje od istih uslijed drugih mogućih faktora, poput AED doze, suradljivosti, konkomitantnih lijekova, komorbiditeta i nivoa dermatološkog praćenja, nisu istraživani.
Informacije za zdravstvene radnike
Ako se provodi testiranje na prisutnost alela HLA-B*1502, preporučuje se “HLA-B*1502 genotipiziranje” visoke rezolucije. Test je pozitivan ako se otkrije jedan ili dva HLA-B*1502 alela, a negativan je ako se ne otkrije niti jedan HLA-B*1502 alel. Slično tome, ako se provodi testiranje na prisutnost alela HLA-A*3101, preporučuje se “HLA-A*3101 genotipiziranje” visoke rezolucije. Test je pozitivan ako se otkrije jedan ili dva HLA-A*3101 alela, a negativan je ako se ne otkrije niti jedan HLA-A*3101 alel.
Rizik od pogoršanja napada
Rizik od pogoršanja napada zabilježen je uz primjenu okskarbazepina. Rizik od pogoršanja napada uočen je naročito u djece, mada se može javiti i u odraslih. U slučaju pogoršanja napada, potrebno je prekinuti primjenu okskarbazepina.
Hiponatrijemija
Nivoi natrija u serumu ispod 125 mmol/l, obično asimptomatski i bez potrebe za prilagođavanjem terapije, uočeni su u do 2,7% pacijenata liječenih okskarbazepinom. Iskustva iz kliničkih ispitivanja su pokazala, da su se serumski nivoi natrija normalizirali nakon smanjenja doze ili prekida primjene okskarbazepina, ili nakon konzervativnog liječenja pacijenta (npr. ograničeni unos tečnosti). U pacijenata s već postojećim bubrežnim stanjima povezanim s niskim nivoima natrija (npr. sindrom sličan neodgovarajućem izlučivanju ADH-a), ili u pacijenata koji se istovremeno liječe lijekovima koji snižavaju natrij (npr. diuretici, dezmopresin), kao i nesteroidnim antiinflamatornim/protuupalnim lijekovima (npr. indometacin), trebalo bi izmjeriti serumske nivoe natrija prije početka terapije okskarbazepinom. Potom, serumske nivoe natrija bi trebalo izmjeriti otprilike dvije sedmice nakon početka primjene lijeka, a zatim u mjesečnim intervalima tokom prva tri mjeseca liječenja, ili prema kliničkoj potrebi. Ovi faktori rizika mogu se posebno ticati starijih osoba. U pacijenata koji se liječe okskarbazepinom, a trebaju započeti terapiju s lijekovima koji snižavaju natrij, trebalo bi slijediti isti metod za kontrole natrija. Općenito, ako se klinički simptomi koji upućuju na hiponatrijemiju jave tokom terapije okskarbazepinom (vidjeti dio 4.8.), može se razmotriti mjerenje serumskog natrija. U ostalih pacijenata, serumski nivoi natrija mogu se određivati kao sastavni dio rutinskih laboratorijskih pretraga.
Svi pacijenti sa srčanom insuficijencijom i sekundarnim zatajenjem srca, trebali bi redovno mjeriti tjelesnu težinu, da bi se otkrila pojava retencije tečnosti. U slučaju da dođe do retencije tečnosti ili pogoršanja srčanog stanja, trebalo bi provjeriti nivoe natrija u serumu. Ako se hiponatrijemija ustanovi, ograničen unos tečnosti je važna protumjera. Budući da okskarbazepin može, mada vrlo rijetko, dovesti do oštećenja srčane provodljivosti, pacijente koji već imaju smetnje provodljivosti (npr. atrioventrikularni blok, aritmiju), trebalo bi pažljivo pratiti.
Hipotireoidizam
Hipotireoidizam je neželjena reakcija (s “manje čestom” učestalošću, vidjeti dio 4.8.) na okskarbazepin. S obzirom na važnost hormona štitnjače za razvoj djeteta nakon rođenja, preporučuje se praćenje funkcije štitnjače u pedijatrijskoj populaciji, u toku liječenja okskarbazepinom.
Jetrena funkcija
Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi hepatitisa, koji su u većini slučajeva imali povoljan ishod. Ako se sumnja na događaj povezan s jetrom, trebalo bi evaluirati funkciju jetre, te po potrebi razmotriti prekid liječenja EXMALOM. Neophodan je oprez pri liječenju pacijenata s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.)
Bubrežna funkcija
U pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), liječenje okskarbazepinom zahtijeva oprez, posebno u odnosu na početnu dozu lijeka, kao i na titraciju doze prema gore. Može se razmotriti mjerenje plazmatskog nivoa MHD-a (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.)
Hematološki efekti
Nakon stavljanja lijeka u promet, uočeni su vrlo rijetki slučajevi agranulocitoze, aplastične anemije i pancitopenije, u pacijenata liječenih okskarbazepinom (vidjeti dio 4.8.).
Ako se pojave bilo kakvi dokazi o značajnoj depresiji koštane srži, trebalo bi razmotriti prekid primjene lijeka.
Suicidalno ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje zabilježeni su u pacijenata liječenih antiepileptičkim lijekovima unutar nekoliko indikacija. Meta-analize randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova, također su pokazale malo povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog okskarbazepina.
Prema tome, pacijente bi trebalo nadzirati na znakove suicidalnih ideja i ponašanja, a trebao bi se razmotriti i odgovarajući tretman. Pacijente (i osobe koje se o njima brinu) bi trebalo obavijestiti da potraže medicinski savjet, ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja i/ili ponašanja.
Hormonski kontraceptivi
Pacijentice reproduktivne dobi treba upozoriti da istovremena primjena EXMALA s hormonskim kontraceptivima može tu vrstu kontracepcije učiniti neefikasnom (vidjeti dio 4.5.). Preporučuju se dodatni, nehormonski oblici kontracepcije, za vrijeme primjene EXMALA.
Alkohol
Treba primijeniti oprez ako se alkohol uzima u kombinaciji s EXMALOM, zbog mogućeg dodatnog sedativnog efekta.
Prekid liječenja
Kao i kod ostalih antiepileptičkih lijekova, primjenu EXMALA trebalo bi postepeno ukidati, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napada.
Praćenje nivoa lijeka u plazmi
Iako su korelacije, između doziranja i plazmatskih nivoa okskarbazepina, kao i između plazmatskih nivoa i kliničke efikasnosti ili podnošljivosti, relativno beznačajne, praćenje nivoa lijeka u plazmi može biti korisno u sljedećim situacijama u svrhu isključivanja nesuradljivosti, ili u situacijama gdje se očekuje promjena u klirensu MHD-a, uključujući i,
-
promjene u bubrežnoj funkciji (vidjeti bubrežno oštećenje u dijelu 4.2.);
-
trudnoću (vidjeti dijelove 4.6. i 5.);
-
istovremenu primjenu lijekova koji induciraju jetrene enzime (vidjeti dio 4.5.).
