Posebna upozorenja
U povezanosti s perindoprilom i indapamidom:
Pri primjeni kombinacije s manjim dozama perindoprila/indapamida, u poređenju s najmanjim odobrenim dozama pojedinačnih komponenti, nije pokazano značajnije smanjenje neželjenih reakcija, s izuzetkom hipokalijemije (vidjeti dio 4.8.). Povećana učestalost idiosinkrazijskih reakcija, ne može se isključiti u pacijenata istovremeno izloženih primjeni dva antihipertenzivna lijeka koje ranije nisu primjenjivali. Da bi se ovaj rizik sveo na najmanju moguću mjeru, pacijenta bi trebalo pažljivo nadzirati.
Litij
Istovremena primjena litija i kombinacije perindopril/indapamid općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).
U povezanosti s perindoprilom:
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija, zabilježene su u pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore. U pacijenata s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u pacijenata s kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, terapiju s alopurinolom ili s prokainamidom, ili kod kombinacije ovih komplicirajućih faktora, a posebno ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. U nekih od ovih pacijenata razvijale su se teške infekcije, koje u malom broju slučajeva nisu reagirale na intenzivno liječenje s antibioticima. Ako se takvim pacijentima daje perindopril, savjetuju se periodične kontrole broja bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da ljekaru prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolja, groznica).
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana, rijetko je prijavljen u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, uključujući i perindopril. Angioedem se može javiti bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima, treba odmah prekinuti primjenu perindoprila, te uključiti odgovarajući nadzor pacijenta i nastaviti ga do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i usne, stanje se obično popravlja bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnim u olakšanju simptoma.
Angioedem povezan s edemom grkljana može biti smrtonosan. U slučajevima kada je angioedem zahvatio jezik, glotis ili grkljan, veća je vjerovatnoća opstrukcije dišnih puteva, te je potrebno brzo uključiti urgentnu terapiju. To može uključivati supkutanu primjenu otopine adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) i/ili mjere za osiguranje prohodnosti dišnih puteva.
ACE inhibitori češće (s većom incidencom) uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase, nego u pripadnika drugih rasa.
Pacijenti s anamnezom angioedema koji nije povezan s primjenom ACE inhibitora, mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema dok primjenjuju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.3.).
Intestinalni angioedem rijetko je prijavljen u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali abdominalni bol (s ili bez mučnine ili povraćanja); u pojedinim slučajevima angioedem lica nije prethodio, a nivoi C-1 esteraze bili su normalni. Angioedem je bio dijagnosticiran uz pomoć procedura koje uključuju abdominalni CT, ultrazvuk abdomena ili određivanje prilikom hirurškog zahvata, a simptomi su se povukli nakon prekida primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata na terapiji s ACE inhibitorima koji imaju abdominalnu bol.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Postoje izolirani slučajevi s pacijentima koji su imali produžene, po život opasne anafilaktoidne reakcije u toku liječenja s ACE inhibitorima, a prilikom desenzitizacijskog tretmana s otrovom opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitore treba primjenjivati oprezno u alergičnih pacijenata koji se liječe s desenzitizacijom, a izbjegavati u onih koji se podvrgavaju imunoterapiji s otrovom. Međutim, ove reakcije mogu se spriječiti s privremenom obustavom primjene ACE inhibitora najmanje 24 sata prije tretmana, u pacijenata u kojih se zahtijeva i primjena ACE inhibitora i desenzitizacija.
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)
Rijetko su zabilježene životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, tokom podvrgavanja aferezi lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom. Ove reakcije su bile izbjegavane s privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u pacijenata dijaliziranih s visoko-protočnim membranama (npr. AN69®), koji se istovremeno liječe s ACE inhibitorima. U ovih pacijenata treba razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili primjenu druge klase antihipertenzivnog lijeka.
Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjenske soli koje sadrže kalij
Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS-a)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući i akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema s kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se liječenje uz primjenu dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnim, trebalo bi ga provesti pod nadzorom ljekara specijaliste, te uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
U pacijenata s dijabetičkom nefropatijom, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primjenjivati istovremeno.
Trudnoća
Liječenje s ACE inhibitorima ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće. Osim u slučaju kada se nastavak primjene ACE inhibitora smatra ključnim, pacijenticama koje planiraju trudnoću potrebno je zamijeniti perindopril s alternativnom antihipertenzivnom terapijom, koja ima utvrđen sigurnosni profil primjene u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, te, ako je to prikladno, započeti alternativno liječenje (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
U povezanosti s indapamidom:
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju. Ako do toga dođe, treba odmah prekinuti primjenu diuretika.
Fotosenzitivnost
Prijavljeni su slučajevi reakcija fotosenzitivnosti uz tiazidne diuretike i tiazidima srodne diuretike (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave reakcija fotosenzitivnosti, preporučuje se prekid liječenja. Ako je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita dijelova tijela koji se izlažu sunčevoj svjetlosti ili vještačkim UVA zrakama.
Mjere opreza pri primjeni
U povezanosti s perindoprilom i indapamidom
Oštećenje bubrega
U pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), liječenje je kontraindicirano.
U određenih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasno izraženih bubrežnih lezija i u kojih krvne pretrage bubrega pokazuju funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, liječenje treba prekinuti, a može se ponovo započeti s nižom dozom ili samo s jednom komponentom.
U ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje će uključivati česte kontrole kalija i kreatinina, nakon dvije sedmice liječenja, a potom svaka dva mjeseca tokom perioda terapijske stabilnosti. Zatajenje bubrega zabilježeno je uglavnom u pacijenata s teškim zatajenjem srca ili s inherentnim zatajenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije.
Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežnih arterija ili kod postojanja jednog funkcionalnog bubrega.
Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita
Pri već postojećoj depleciji natrija (u prvom redu u pacijenata sa stenozom bubrežne arterije), evidentan je rizik od iznenadne hipotenzije. Stoga, treba provoditi sistemsko testiranje na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita, koji se mogu javiti uz interkurentnu epizodu proljeva ili povraćanja. U takvih pacijenata treba vršiti redovne kontrole plazmatskih elektrolita.
Izrazita hipotenzija može zahtijevati primjenu intravenske infuzije izotonične (fiziološke) otopine.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Nakon ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, liječenje može biti ponovo započeto, sa smanjenom dozom lijeka ili samo s jednom komponentom.
Nivoi kalija
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu hipokalijemije, posebno u dijabetičara ili u pacijenata sa zatajenjem bubrega. Kao i pri primjeni ostalih antihipertenzivnih lijekova koji sadrže diuretik, potrebno je redovno praćenje nivoa kalija u plazmi.
Pomoćne supstance
HYPRESSIN PLUS 2 mg/0,625 mg tablete sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukozagalaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
U povezanosti s perindoprilom:
Kašalj
Tokom liječenja s ACE inhibitorima, prijavljen je suhi kašalj. Karakteristično, radi se o kašlju koji perzistira tokom terapije, a povlači nakon prekida primjene lijeka. Kašalj jatrogene etiologije, treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kašlja. Ako se liječenje s ACE inhibitorom i dalje preferira, može se razmotriti nastavak terapije.
Pedijatrijska populacija
Nisu utvrđene efikasnost i podnošljivost perindoprila (samog ili u kombinaciji) u djece i adolescenata.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, deplecije vode i elektrolita, itd.)
Uočena je značajna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, posebno tokom izrazitih gubitaka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produžena diuretička terapija), u pacijenata čiji je krvni pritisak bio inicijalno nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemom i ascitesom.
Stoga blokiranje ovog sistema s ACE inhibitorom, može uzrokovati iznenadan pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, posebno kod prve primjene lijeka i tokom prve dvije sedmice liječenja, upućujući na funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Razvoj ove pojave može ponekad biti akutan, iako rijetko, i uz različito vrijeme potrebno za razvoj.
U takvim slučajevima, liječenje treba započeti s nižom dozom, a potom je progresivno povećavati.
Starije osobe
Prije početka liječenja treba provesti testiranje bubrežne funkcije i nivoa kalija. Početnu dozu lijeka trebalo bi potom prilagođavati prema vrijednostima krvnog pritiska, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, s ciljem izbjegavanja pojave iznenadne hipotenzije.
Pacijenti s poznatom aterosklerozom
Rizik od hipotenzije postoji u svih pacijenata, međutim, pacijentima s ishemijskom bolešću srca ili s moždanom cirkulatornom insuficijencijom, treba pristupiti s izrazitim oprezom, a liječenje započeti s niskom dozom.
Renovaskularna hipertenzija
Liječenje renovaskularne hipertenzije je revaskularizacija. Međutim, ACE inhibitori mogu biti korisni u pacijenata s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav zahvat nije moguć.
Ako su HYPRESSIN PLUS 2 mg/0,625 mg tablete propisane pacijentima s poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, liječenje treba započeti u bolničkim uvjetima i uz obavezno praćenje bubrežne funkcije i nivoe kalija, budući da se u nekih pacijenata razvila funkcionalna bubrežna insuficijencija, koja se po prekidu liječenja povukla.
Ostale rizične grupe pacijenata
U pacijenata s teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) ili s inzulin-ovisnim dijabetes melitusom (spontana sklonost povećanim nivoima kalija), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i s nižom početnom dozom lijeka. Ne treba prekidati terapiju s beta-blokatorima u hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, nego bi ACE inhibitor trebalo dodati beta-blokatoru.
Pacijenti s dijabetes melitusom
U dijabetičara prethodno liječenih s oralnim antidijabeticima ili s inzulinom, kontrolu glikemije treba pažljivo provoditi, posebno tokom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom.
Etničke razlike
Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, i perindopril je očigledno manje djelotvoran u snižavanju krvnog pritiska u pripadnika crne rase, nego u pripadnika ostalih rasa, moguće zbog veće prevalence stanja niskog renina u hipertenzivnih pripadnika crne rase.
Hirurški zahvati/anestezija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno uz primjenu anestetika koji ima hipotenzivni potencijal.
Stoga, preporučuje se prekid liječenja s ACE inhibitorima produženog djelovanja, poput perindoprila, jedan dan prije provođenja hirurškog zahvata, gdje god je to moguće.
Stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore bi trebalo oprezno primjenjivati u pacijenata s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore.
Zatajenje jetre
Rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji počinje s holestatskom žuticom, a napreduje do fulminantne jetrene nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. U pacijenata na terapiji s ACE inhibitorima, u kojih se javi žutica ili dođe do izrazitih porasta jetrenih enzima, treba prekinuti primjenu ACE inhibitora, te uključiti odgovarajuće medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8.).
Hiperkalijemija
U nekih pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, zabilježeni su porasti kalija u serumu. Među pacijente s rizikom od razvoja hiperkalijemije ubrajaju se i pacijenti s insuficijencijom bubrega, pacijenti sa opadajućom funkcijom bubrega, starosna dob (>70 godina), pacijenti s dijabetes melitusom, kao i interkurentni događaji, a posebno dehidracija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i istovremena primjena diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij; ili oni pacijenti koji primjenjuju druge lijekove koji su povezani s porastima kalija u serumu (npr. heparin). Primjena nadomjestaka kalija, diuretika koji štede kalij ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, posebno u pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog porasta kalija u serumu. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. U slučaju da se istovremena primjena iznad-spomenutih agenasa i perindoprila smatra odgovarajućom, zahtijeva se oprez i redovne kontrole kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.).
U povezanosti s indapamidom:
Ravnoteža vode i elektrolita
Nivoi natrija
Nivoi natrija bi se trebali odrediti prije početka liječenja, a zatim ih treba provjeravati u redovnim intervalima. Svako liječenje s diureticima može uzrokovati smanjenje nivoa natrija, ponekad s ozbiljnim posljedicama. Na početku, smanjenje nivoa natrija može biti asimptomatsko, pa je ključna redovna kontrola (određivanje) nivoa natrija. Kontrole trebaju biti učestalije u starijih pacijenata i u pacijenata s cirozom jetre (vidjeti dijelove 4.8. i 4.9).
Nivoi kalija
Deplecija kalija s hipokalijemijom je glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Rizik od nastanka sniženih nivoa kalija (<3,4 mmol/l), potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih populacija, kao što su starije i/ili pothranjene osobe bez obzira da li primjenjuju ili ne politerapiju, pacijenti s cirozom jetre praćenom s edemima i ascitesom, koronarni pacijenti i pacijenti sa zatajenjem srca.
U takvim slučajevima hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.
Pacijenti s produženim QT intervalom također su izloženi riziku, bilo da je poremećaj kongenitalnog ili jatrogenog porijekla. Hipokalijemija, kao i bradikardija, su faktori koji potiču razvoj teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsades de pointes, čiji ishod može biti fatalan.
U svim slučajevima neophodne su česte kontrole nivoa kalija. Prvo mjerenje plazmatskih nivoa kalija, treba obaviti tokom prve sedmice liječenja.
Ako se detektiraju niski nivoi kalija, treba ih korigirati.
Nivoi kalcija
Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati blago i prolazno povećanje nivoa kalcija u plazmi. Značajno povišeni nivoi kalcija mogu biti povezani s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. U takvih pacijenata, liječenje se treba prekinuti prije provjere paratireoidne funkcije.
Glukoza u krvi
Kontrola glukoze u krvi važna je u pacijenata oboljelih od dijabetes melitusa, posebno kada su nivoi kalija niski.
Mokraćna kiselina
Sklonost napadima gihta može biti povećana u pacijenata s hiperurikemijom.
Bubrežna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici, u potpunosti su djelotvorni samo kod normalne ili neznatno oštećene funkcije bubrega (nivoi kreatinina niži od približno 25 mg/l, odnosno, 220 μmol/l u odraslih).
U starijih osoba, vrijednosti nivoa kreatinina u plazmi trebaju biti prilagođene njihovoj dobi, tjelesnoj težini i spolu, prema Cockroftovoj formuli:
clcr= (140 - dob) x tjelesna težina/0,814 x nivoi kreatinina u plazmi
Pri čemu je:
-dob izražena u godinama
-tjelesna težina u kg
-nivoi kreatinina u plazmi u mikromolima po litri (μmol/l)
Ova formula je odgovarajuća za starije muške osobe, a za žene bi se trebala prilagoditi množenjem rezultata s 0,85.
Hipovolemija, nastala usljed gubitka vode i natrija izazvanih s diuretikom na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može rezultirati s povećanjem nivoa uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija, nema štetne posljedice u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, međutim može pogoršati već postojeće oštećenje bubrega.
Sportisti
Sportisti bi trebali znati da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može uzrokovati pozitivnu reakciju kod doping testova.
