Posebna upozorenja
Zajedničko za perindopril i indapamid:
Litij
Istovremena primjena litija i kombinacije perindopril/indapamid obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).
U povezanosti s perindoprilom:
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS-a)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući i akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema s kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se liječenje uz primjenu dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnim, trebalo bi ga provesti pod nadzorom ljekara specijaliste, te uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
U pacijenata s dijabetičkom nefropatijom, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primjenjivati istovremeno.
Lijekovi koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjenske soli koje sadrže kalij
Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija, zabilježene su u pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore. U pacijenata s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u pacijenata s kolagenskom vaskularnom bolešću, u pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, terapiju s alopurinolom ili s prokainamidom, ili kod kombinacije ovih komplicirajućih faktora, a posebno ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. U nekih od ovih pacijenata razvijale su se ozbiljne infekcije, koje u malom broju slučajeva nisu reagirale na intenzivno liječenje s antibioticima. Ako se takvim pacijentima daje perindopril, savjetuju se periodične kontrole broja bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da ljekaru prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolja, vrućica) (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).
Renovaskularna hipertenzija
Povećan je rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije u pacijenata s bilateralnom stenozom renalnih arterija ili sa stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega, koji se liječe s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3.). Liječenje s diureticima može doprinijeti tome. Gubitak bubrežne funkcije može se javiti i uz samo male promjene serumskog kreatinina, čak i u pacijenata s unilateralnom stenozom renalne arterije.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana, rijetko je prijavljen u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8.). Angioedem se može javiti bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima treba odmah prekinuti primjenu perindoprila, te uključiti odgovarajući nadzor pacijenta i nastaviti ga do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i usne, stanje se općenito poboljšava bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnim u olakšanju simptoma.
Angioedem povezan s edemom grkljana može biti smrtonosan. U slučajevima kada je angioedem zahvatio jezik, glotis ili grkljan, veća je vjerovatnoća opstrukcije dišnih puteva, te je potrebno brzo uključiti odgovarajuću terapiju. To može uključivati supkutanu primjenu otopine adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) i/ili mjere za osiguranje prohodnosti dišnih puteva.
Zabilježeno je da ACE inhibitori s većom incidencom uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase, nego u pripadnika drugih rasa.
Pacijenti s anamnezom angioedema koji nije povezan s primjenom ACE inhibitora, mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema dok primjenjuju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.3.).
Intestinalni angioedem rijetko je prijavljen u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u pojedinim slučajevima angioedem lica nije prethodio, a nivoi C-1 esteraze bili su normalni. Angioedem je bio dijagnosticiran uz pomoć procedura, koje su uključivale abdominalni CT ili ultrazvuk abdomena ili utvrđivanje prilikom hirurškog zahvata, a simptomi su se povlačili nakon prekida primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata na terapiji s ACE inhibitorima, koji imaju abdominalni bol.
Istovremena primjena perindoprila s kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindicirana, zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3.). Primjena kombinacije sakubitril/valsartan se ne smije započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja zadnje doze perindoprila. Ako se prekine liječenje s kombinacijom sakubitril/valsartan, terapija s perindoprilom se ne smije započeti dok ne prođe 36 sati nakon zadnje doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.). Istovremena primjena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora, također može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.5.). Stoga je potrebna pažljiva procjena koristi i rizika, prije početka liječenja s NEP inhibitorima (npr. racekadotril) u pacijenata koji se liječe s perindoprilom.
Istovremena primjena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacijenti koji istovremeno primjenjuju mTOR inhibitore (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjet dio 4.5.).
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Postoje izolirani slučajevi s pacijentima koji su imali produžene, po život opasne anafilaktoidne reakcije u toku liječenja s ACE inhibitorima, a prilikom desenzitizacijskog tretmana s otrovom opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitore treba primjenjivati oprezno u alergičnih pacijenata koji se liječe desenzitizacijom, a treba ih izbjegavati u onih koji se podvrgavaju imunoterapiji s otrovom.
Međutim, ove reakcije mogu se spriječiti privremenim obustavljanjem primjene ACE inhibitora, najmanje 24 sata prije desenzitizacijskog tretmana, u pacijenata kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzitizacija.
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)
Rijetko su zabilježene životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, tokom podvrgavanja aferezi lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom. Ove reakcije su bile izbjegavane s privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u pacijenata dijaliziranih s visoko-protočnim membranama (npr. AN69®), koji se istovremeno liječe s ACE inhibitorima. U ovih pacijenata treba razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili primjenu druge klase antihipertenzivnog lijeka.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti s primarnim aldosteronizmom općenito neće odgovarati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga, primjena ovog lijeka se ne preporučuje.
Trudnoća
Liječenje s ACE inhibitorima ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće. Osim u slučaju kada se nastavak liječenja s ACE inhibitorom smatra ključnim, pacijentice koje planiraju trudnoću bi trebalo prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, te, ako je to odgovarajuće, započeti alternativno liječenje (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
U povezanosti s indapamidom:
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju. Ako do toga dođe, treba odmah prekinuti primjenu diuretika.
Fotosenzitivnost
Prijavljeni su slučajevi reakcija fotosenzitivnosti uz tiazidne diuretike i tiazidima srodne diuretike (vidjeti dio 4.8.). Ako se u toku liječenja pojavi reakcija fotosenzitivnosti, preporučuje se prekid liječenja. Ako je ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita dijelova tijela izloženih sunčevoj svjetlosti ili vještačkim UVA zrakama.
Mjere opreza prilikom primjene
Zajedničko za perindopril i indapamid:
Oštećenje bubrega
U pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), liječenje je kontraindicirano.
U određenih hipertenzivnih pacijenata, bez prethodnih jasno izraženih bubrežnih lezija i u kojih krvne pretrage bubrega pokazuju funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, liječenje treba prekinuti, a može se ponovo započeti ili s nižom dozom ili samo s jednom komponentom.
U ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje će uključivati česte kontrole kalija i kreatinina, nakon dvije sedmice liječenja i potom svaka dva mjeseca tokom perioda terapijske stabilnosti. Zatajenje bubrega zabilježeno je uglavnom u pacijenata s teškim zatajenjem srca ili s inherentnim zatajenjem bubrega, uključujući i stenozu renalne arterije.
Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze renalnih arterija ili kod postojanja jednog funkcionalnog bubrega.
Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita
Pri već postojećoj depleciji natrija (posebno u pacijenata sa stenozom bubrežne arterije), prisutan je rizik od iznenadne hipotenzije. Stoga, treba provoditi sistemsko testiranje na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita, koji se mogu javiti uz interkurentnu epizodu proljeva ili povraćanja. U takvih pacijenata treba vršiti redovne kontrole plazmatskih elektrolita.
Izrazita hipotenzija može zahtijevati primjenu intravenske infuzije izotonične (fiziološke) otopine.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Nakon ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, liječenje može biti ponovo započeto, ili sa smanjenom dozom lijeka ili samo s jednom komponentom.
Nivoi kalija
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu hipokalijemije, posebno u dijabetičara ili u pacijenata sa zatajenjem bubrega. Kao i prilikom primjene bilo kojeg antihipertenzivog lijeka koji sadrži diuretik, potrebno je redovno praćenje nivoa kalija u plazmi.
Pomoćne supstance
HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg tablete sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukozagalaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
U povezanosti s perindoprilom:
Kašalj
Tokom liječenja s ACE inhibitorima, prijavljen je suhi kašalj. Karakteristično, radi se o kašlju koji perzistira u toku liječenja, a povlači nakon prekida liječenja. Kašalj jatrogene etiologije bi trebalo uzeti u obzir u slučaju ovog simptoma. Ako se propisivanje ACE inhibitora i dalje preferira, može se razmotriti nastavak liječenja.
Pedijatrijska populacija
Nisu utvrđene efikasnost i podnošljivost perindoprila, samog ili u kombinaciji, u djece i adolescenata.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, deplecije vode i elektrolita, itd.)
Uočena je značajna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, posebno tokom izrazitih gubitaka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produžena diuretička terapija), u pacijenata čiji je krvni pritisak bio inicijalno nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kod kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemom i ascitesom.
Stoga blokiranje ovog sistema s ACE inhibitorom, može uzrokovati iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, posebno kod prve primjene lijeka i tokom prve dvije sedmice liječenja, upućujući na funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Ova pojava može ponekad imati akutan početak, iako rijetko, i uz promjenjivo vrijeme do početka.
U takvim slučajevima, liječenje treba započeti s nižom dozom, a potom je treba progresivno povećavati.
Starije osobe
Prije početka liječenja treba provesti testiranje bubrežne funkcije i nivoa kalija. Početnu dozu lijeka trebalo bi potom prilagođavati prema odgovoru krvnog pritiska, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, s ciljem izbjegavanja iznenadne pojave hipotenzije.
Ateroskleroza
Rizik od hipotenzije postoji u svih pacijenata, međutim, pacijentima s ishemijskom bolešću srca ili s moždanom cirkulatornom insuficijencijom treba pristupiti s izrazitim oprezom, a liječenje započeti s niskom dozom.
Renovaskularna hipertenzija
Liječenje renovaskularne hipertenzije je revaskularizacija. Međutim, ACE inhibitori mogu biti korisni u pacijenata s renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav zahvat nije moguć.
Ako je HYPRESSIN PLUS 4 mg/1,25 mg propisan pacijentima s poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, liječenje treba započeti u bolničkim uvjetima i uz obavezno praćenje bubrežne funkcije i nivoe kalija, budući da se u nekih pacijenata razvila funkcionalna bubrežna insuficijencija, koja bi se po prekidu liječenja povukla.
Zatajenje srca/teška srčana insuficijencija
U pacijenata s teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom početnom dozom lijeka. Ne treba prekidati terapiju s beta-blokatorima u hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.
Pacijenti s dijabetes melitusom
U dijabetičara s inzulin ovisnim dijabetes melitusom (spontana sklonost povećanim nivoima kalija), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom početnom dozom lijeka.
U dijabetičara prethodno liječenih s oralnim antidijabeticima ili s inzulinom, treba redovno pratiti nivoe glikemije, a posebno tokom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).
Etničke razlike
Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, i perindopril je očigledno manje djelotvoran u snižavanju krvnog pritiska u pripadnika crne rase, nego u pripadnika drugih rasa, moguće zbog veće prevalence stanja niskog renina u hipertenzivnih pripadnika crne rase.
Hirurški zahvati/anestezija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno uz primjenu anestetika koji ima hipotenzivni potencijal.
Stoga, preporučuje se prekid liječenja s ACE inhibitorima dugog djelovanja, poput perindoprila, jedan dan prije provođenja hirurškog zahvata, gdje god je to moguće.
Stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore bi trebalo oprezno primjenjivati u pacijenata s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore srca.
Zatajenje jetre
Rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji počinje s holestatskom žuticom, a napreduje do fulminantne jetrene nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. U pacijenata na terapiji s ACE inhibitorima, u kojih se razvije žutica ili izraziti porasti jetrenih enzima, primjenu ACE inhibitora treba prekinuti, te uključiti odgovarajuće medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8.).
Hiperkalijemija
U nekih pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, zabilježeni su porasti kalija u serumu. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju: insuficijenciju bubrega, funkciju bubrega koja se pogoršava, starosnu dob (>70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid….), nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij; ili pacijente koji primjenjuju druge lijekove povezane s porastima kalija u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol - poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, ostali ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina ≥3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim). Primjena nadomjestaka kalija, diuretika koji štede kalij ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, posebno u pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog porasta kalija u serumu. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istovremena primjena iznad-spomenutih agenasa i perindoprila smatra odgovarajućom, zahtijeva se oprez i česte kontrole kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.).
U povezanosti s indapamidom:
Ravnoteža vode i elektrolita
Nivoi natrija
Nivoi natrija bi se trebali odrediti prije početka liječenja, a zatim ih treba provjeravati u redovnim intervalima. Smanjenje nivoa natrija može u početku biti asimptomatsko, te je stoga redovna kontrola ključna. Kontrola treba biti učestalija u starijih pacijenata i u pacijenata s cirozom jetre (vidjeti dijelove 4.8. i 4.9). Liječenje s bilo kojim od diuretika može uzrokovati hiponatrijemiju, ponekad s vrlo ozbiljnim posljedicama.
Hiponatrijemija s hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak iona klorida, može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.
Nivoi kalija
Deplecija kalija s hipokalijemijom je glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Rizik od nastanka sniženih nivoa kalija (<3,4 mmol/l) potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih populacija, kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira primjenjuju li ili ne politerapiju, pacijenti s cirozom jetre popraćanom edemom i ascitesom, koronarni pacijenti i pacijenti sa zatajenjem srca.
U takvim slučajevima, hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.
Pacijenti s produženim QT intervalom su također izloženi riziku, bilo da je ovaj poremećaj kongenitalnog ili jatrogenog porijekla. Hipokalijemija, kao i bradikardija, su faktori koji pogoduju razvoju teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsades de pointes, čiji ishod može biti fatalan.
U svim slučajevima, neophodne su češće kontrole nivoa kalija. Prvo mjerenje plazmatskih nivoa kalija, treba obaviti tokom prve sedmice nakon početka liječenja.
Ako se detektiraju niski nivoi kalija, treba ih korigirati.
Nivoi kalcija
Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati blago i prolazno povećanje nivoa kalcija u plazmi. Značajno povišeni nivoi kalcija mogu biti povezani s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. U takvim slučajevima, liječenje treba prekinuti prije provjere paratireoidne funkcije.
Glukoza u krvi
Kontrola glukoze u krvi važna je u pacijenata oboljelih od dijabetes melitusa, posebno kada su nivoi kalija niski.
Mokraćna kiselina
Sklonost napadima gihta može biti povećana u pacijenata s hiperuricemijom.
Bubrežna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici, u potpunosti su djelotvorni samo kod normalne ili neznatno oštećene funkcije bubrega (nivoi kreatinina niži od približno 25 mg/l, odnosno, 220 μmol/l u odraslih).
U starijih osoba, vrijednost nivoa kreatinina u plazmi treba biti prilagođena njihovoj dobi, tjelesnoj težini i spolu, prema Cockcroftovoj formuli:
clcr= (140 - dob) x tjelesna težina/0,814 x nivoi kreatinina u plazmi,
pri čemu je:
- dob izražena u godinama;
- tjelesna težina u kg;
- nivo kreatinina u plazmi u mikromolima po litru (μmol/l).
Ova formula je odgovarajuća za starije muške osobe, a za žene bi se trebala prilagoditi množenjem rezultata s 0,85.
Hipovolemija, nastala usljed gubitka vode i natrija izazvanog diuretikom na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može rezultirati s povećanjem nivoa uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija, nema štetnu posljedicu u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, međutim može pogoršati već postojeće oštećenje bubrega.
Sportisti
Sportisti bi trebali znati da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može uzrokovati pozitivnu reakciju kod doping testova.
Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Lijekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida, mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju, koja može dovesti do prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla, može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prekinuti primjenu lijeka, što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, možda će biti potrebno razmotriti promptne medicinske ili hirurške tretmane. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla, mogu uključivati i anamnezu alergije na sulfonamide ili na penicilin.
