Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini.
ATC kod: N05AH04.
Mehanizam djelovanja
Kvetiapin je atipični antipsihotik. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u ljudskoj plazmi, norkvetiapin, djeluju na široki raspon neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin pokazuju afinitet za moždane serotoninske (5HT2) receptore i dopaminske D1 i D2 receptore. Vjeruje se da upravo ta kombinacija antagonizma između receptora, s većom selektivnošću prema 5HT2 naspram D2 receptora, pridonosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i malom podložnošću za ekstrapiramidalna neželjena djelovanja kvetiapina, pri poređenju s tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju nikakav primjetan afinitet za receptore benzodiazepina, ali imaju visok afinitet za histaminergičke i adrenergičke alfa1 receptore i umjeren afinitet za adrenergičke alfa2 receptore. Kvetiapin također ima nizak ili nikakav afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, čime se mogu objasniti antiholinergički (muskarinski) efekti. Moguće je da inhibicija noradrenalinskog prijenosnika i djelomična agonistička aktivnost norkvetiapina na mjestima 5HT1A receptora, pridonosi terapijskoj djelotvornosti kvetiapina kao antidepresiva.
Farmakodinamički efekti
Kvetiapinj je aktivan pri testovima za antipsihotičku aktivnost, poput uvjetovanog izbjegavanja. Također, on blokira aktivnost dopaminskih agonista, mjereno kroz ponašanje ili elektrofiziološki, te povisuje koncentracije dopaminskog metabolita, neurohemijskog pokazatelja blokade D2 receptora.
U pretkliničkim testovima prediktivnim u odnosu na ekstrapiramidalne simptome (EPS), kvetiapin se razlikuje od tipičnih antipsihotika i ima atipičan profil. Nakon hronične primjene, kvetiapin ne dovodi do preosjetljivosti dopaminskih D2 receptora. Kvetiapin izaziva samo slabu katalepsiju pri dozama koje učinkovito blokiraju dopaminske D2 receptore. Nakon hronične primjene, izazivanjem blokade depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrže dopamin, kvetiapin pokazuje selektivnost prema limbičkom sistemu. Nakon akutne i hronične primjene, pokazalo se da je minimalna odgovornost kvetiapina za distoniju kod haloperidolom senzibiliziranih ili lijeku neizloženih Cebus majmuna (vidjeti dio 4.8).
Klinička efikasnost
Šizofrenija
U tri placebom kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa šizofrenijom, koji su primjenjivali različite doze kvetiapina, nije postojala razlika u incidenci EPS-a ili istovremenoj primjeni antiholinergika, između grupa pacijenata koji su primali kvetiapin ili placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnim dozama kvetiapina (u rasponu od 75 do 750 mg na dan), nije dokazano povećanje u odnosu na EPS-e ili primjenu istovremenih antiholinergika. U slijepim kliničkim ispitivanjima, nije potvrđena dugoročna efikasnost kvetiapina, u obliku tableta s trenutnim oslobađanjem, u prevenciji relapsa šizofrenije. U otvorenim ispitivanjima pacijenata sa šizofrenijom, koji su koji su pokazali inicijalni terapijski odgovor, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuiranog liječenja, što sugerira dugoročnu efikasnost.
Bipolarni poremećaj
U četiri placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su procjenjivala doze kvetiapina do 800 mg na dan, u liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda (dva ispitivanja s monoterapijom, a dva kao kombinirana terapija s litijem, odnosno s divalproeksom), nije bilo razlika u incidenci EPS-a ili istovremenoj primjeni antiholinergika između grupa koje su primale kvetiapin i grupa koje su koje su primale placebo.
U dva monoterapijska istraživanja, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma u trećoj i dvanaestoj sedmici ispitivanog liječenja umjerenih do teških maničnih epizoda. Ne postoje podaci iz dugoročnih ispitivanja koji pokazuju efikasnost kvetiapina u sprečavanju sljedećih maničnih ili depresivnih epizoda. Ograničeni su podaci o djelovanju kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem kod akutnih, umjerenih do teških maničnih epizoda u trećoj i šestoj sedmici liječenja, mada se kombinirano liječenje dobro podnosilo. Podaci pokazuju aditivni efekt u trećoj sedmici. Jedno drugo istraživanje nije pokazalo aditivni efekt u šestoj sedmici.
Prosječna medijan doza kvetiapina u posljednjoj sedmici primjene lijeka u pacijenata koji su odgovarali na liječenje, iznosila je otprilike 600 mg/dan, a otprilike 85% pacijenata koji su odgovarali na liječenje primjenjivali su doze u rasponu od 400 do 800 mg/dan.
U četiri klinička ispitivanja s trajanjem od 8 sedmica, u pacijenata s umjerenim do teškim depresivnim epizodama pri bipolarnom poremećaju tipa I ili bipolarnom poremećaju tipa II, kvetiapin tablete s trenutnim oslobađanjem jačine 300 mg i 600 mg, pokazale su značajnu superiornost u odnosu na placebo u relevantnim mjerama ishoda: srednjoj vrijednosti poboljšanja u odnosu na MADRS (MADRS; od engl. Montgomery Asberg Depression Rating Scale) i u odgovoru definiranom kao najmanje 50%-no poboljšanje u ukupnom MADRS zbiru bodova u odnosu na početni rezultat. Nije bilo razlike u veličini efekta između pacijenata koji su primali 300 mg kvetiapina s trenutnim oslobađanjem, pri poređenju s onima koji su primali dozu od 600 mg.
U fazi nastavka ova dva ispitivanja, pokazano je da je dugoročno liječenje pacijenata koji su odgovarali na primjenu kvetiapina u dozi od 300 ili 600 mg (tablete s trenutnim oslobađanjem), bilo efikasno u odnosu na simptome depresije, ali ne i simptome manije.
Provedena su dva ispitivanja pacijenata s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama raspoloženja, u kojima je procjenjivan kvetiapin u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja u svrhu sprečavanja ponovne pojave epizoda bolesti. Kombinacija s kvetiapinom pokazala se superiornom u odnosu na monoterapiju sa stabilizatorima raspoloženja, u odnosu na povećanje vremena do ponovne pojave bilo kojeg događaja povezanog s raspoloženjem (maničnim, mješovitim ili depresivnim). Kvetiapin je primjenjivan kao kombinirana terapija s litijem ili valproatom, dva puta na dan, s ukupnom dozom od 400 mg do 800 mg dnevno.
U šestosedmičnom randomiziranom ispitivanju odraslih pacijenata s akutnom manijom, u kojem je uspoređivana primjena litija i kvetiapina u obliku tableta s produženim oslobađanjem, naspram placeba i kvetiapina u obliku tableta s produženim oslobađanjem, razlika u srednjem poboljšanju na YMRS skali (eng. Young Mania Rating Scale) između grupe kojoj je dodavan litij i grupe kojoj je dodavan placebo, iznosila je 2,8 bodova, a razlika u procentu pacijenata koji su odgovorili na liječenje (što je definirano kao 50%-no poboljšanje na YMRS skali), iznosila je 11% (79% u grupi kojoj je dodavan litij, naspram 68% u grupi kojoj je dodavan placebo).
U jednom dugoročnom ispitivanju (do dvije godine liječenja) pacijenata s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama raspoloženja, u kojem je evaluirano sprečavanje ponovne pojave epizoda, kvetiapin je bio superioran u odnosu na placebo u povećanju vremena do ponovne pojave bilo kojeg događaja povezanog s raspoloženjem (maničnim, mješovitim ili depresivnim), u pacijenata s bipolarnim poremećajem tipa I. Broj pacijenata s događajem povezanim s raspoloženjem iznosio je 91 (22,5%) u kvetiapin grupi, 208 (51,5%) u placebo grupi, te 95 (26,1%) u grupi pacijenata liječenih litijem. Kada se u pacijenata koji su odgovarali na primjenu kvetiapina, uspoređivao nastavak liječenja kvetiapinom s prelaskom na liječenje litijem, rezultati su pokazali kako se čini da prelazak na liječenje litijem nije povezan s povećanjem vremena do ponovne pojave događaja u vezi s raspoloženjem.
Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan u liječenju šizofrenije i manije kada se daje dva puta na dan, iako on ima farmakokinetički poluživot od oko 7 sati. Ovo dodatno podupiru i podaci iz ispitivanja u kojima je korištena pozitronska emisiona tomografija (PET), koji su ustanovili da kvetiapin ostaje vezan za 5HT2 receptore i D2 receptore i do 12 sati. Sigurnost i efikasnost doza većih od 800 mg/dan nisu ispitivane.
Klinička sigurnost
U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima šizofrenije i bipolarne manije, zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (šizofrenija: 7,8% za kvetiapin i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima velikog depresivnog poremećaja i bipolarne depresije, više stope ekstrapiramidalnih simptoma uočene su u pacijenata liječenih kvetiapinom, nego u pacijenata liječenih placebom. U kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima bipolarne depresije, zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin, a 3,8% za placebo. U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima velikog depresivnog poremećaja uz primjenu monoterapije, zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 5,4% za kvetiapin s produženim oslobađanjem, a 3,2% za placebo. U kratkoročnim, placebom kontroliranim monoterapijskim kliničkim ispitivanjima starijih pacijenata s velikim depresivnim poremećajem, zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 9,0% za kvetiapin s produženim oslobađanjem, a 2,3% za placebo. U bipolarnoj depresiji i velikom depresivnom poremećaju, incidenca pojedinih neželjenih događaja (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i mišićna rigidnost) nije prelazila 4% niti u jednoj terapijskoj grupi.
U kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima s fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), u trajanju od 3 do 8 sedmica, srednji porast tjelesne težine u pacijenata liječenih kvetiapinom bio je u rasponu od 0,8 kg za dnevnu dozu od 50 mg, do 1,4 kg za dnevnu dozu od 600 mg (s nižim porastom za dnevnu dozu od 800 mg), pri poređenju s 0.2 kg u pacijenata koji su primali placebo. Procent pacijenata liječenih kvetiapinom s porastom tjelesne težine ≥7%, bio je u rasponu od 5,3% za dnevnu dozu od 50 mg, do 15,5% za dnevnu dozu od 400 mg (s nižim porastom za dnevne doze od 600 i 800 mg), pri poređenju s 3,7% za pacijente koji su primali placebo.
Randomizirano ispitivanje u trajanju od 6 sedmica, u kojem je uspoređivana primjena litija i kvetiapina s produženim oslobađanjem naspram placeba i kvetiapina s produženim oslobađanjem, u odraslih pacijenata s akutnom manijom, pokazalo je da kombinacija kvetiapina s produženim oslobađanjem i litija dovodi više neželjenih događaja (63%, naspram 48% kod primjene kvetiapina s produženim oslobađanjem u kombinaciji s placebom). Rezultati sigurnosti primjene pokazali su veću incidencu ekstrapiramidalnih simptoma, prijavljenih u 16,8% pacijenata iz grupe kojoj je dodavan litij, te u 6,6% pacijenta iz grupe kojoj je dodavan placebo, Ovi simptomi većinom su se sastojali od tremora, prijavljenog u 15,6% pacijenta iz grupe kojoj je dodavan litij, te u 4,9% pacijenata iz grupe kojoj je dodavan placebo. Incidenca somnolencije bila je veća u grupi pacijenata koji su primali kvetiapin s produženim oslobađanjem i litij (12,7%), nego u grupi pacijenata koji su primali kvetiapin s produženim oslobađanjem i placebo (5,5%). Osim toga, veći procent pacijenata iz grupe kojoj je dodavan litij (8,0%) imao je na kraju liječenja porast tjelesne težine (≥7%), pri poređenju s pacijentima iz grupe kojoj je dodavan placebo (4,7%).
Dugoročnija ispitivanja prevencije relapsa imala su period otvorenog tipa (u rasponu od 4 do 36 sedmica) tokom kojeg su pacijenti liječeni kvetiapinom, a nakon toga je slijedio randomizirani period ustezanja tokom kojeg su pacijenti randomizirani za kvetiapin ili za placebo. U pacijenata koji su randomizirani za kvetiapin, srednji porast tjelesne težine tokom perioda otvorenog tipa bio je 2,56 kg, a do 48. sedmice randomiziranog perioda srednji porast tjelesne težine iznosio je 3,22 kg, pri poređenju s početnim vrijednostima perioda otvorenog tipa. U pacijenata koji su randomizirani za placebo, srednji porast tjelesne težine tokom perioda otvorenog tipa bio je 2,39 kg, a do 48. sedmice randomiziranog perioda srednji porast tjelesne težine iznosio je 0,89 kg, pri poređenju s početnim vrijednostima perioda otvorenog tipa.
U placebom kontroliranim ispitivanjima starijih pacijenata s psihozom povezanom s demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent-godina, nije bila viša u pacijenata liječenih kvetiapinom nego u pacijenata liječenih placebom.
U svim kratkoročnim, placebom kontroliranim, monoterapijskim kliničkim ispitivanjima pacijenata s početnim brojem neutrofila od ≥1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave pomaka na broj neutrofila od <1,5 x 109/L, iznosila je 1,9% u pacijenata liječenih kvetiapinom, pri poređenju s 1,5% u pacijenata liječenih placebom. Incidenca pomaka na >0,5-<1,0 x 109/L bila je ista (0,2%) u pacijenata liječenih kvetiapinom, kao i u pacijenata liječenih placebom. U svim kliničkim ispitivanjima (placebom kontrolirana, otvorena, s aktivnim komparatorom) pacijenata s početnim brojem neutrofila od ≥1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave pomaka na broj neutrofila od <1,5 x 109/L iznosila je 2,9%, dok je incidenca najmanje jedne pojave pomaka na broj neutrofila od <0,5 x 109/L iznosila 0,21%, u pacijenata liječenih kvetiapinom.
Liječenje kvetiapinom bilo je povezano je s dozno-zavisnim smanjenjima nivoa hormona štitne žlijezde. Incidence pomaka u TSH iznosile su 3,2% za kvetiapin, a 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih, potencijalno klinički značajnih pomaka za T3 ili T4 i TSH u ovim ispitivanjima bila je rijetka, a zapažene promjene u nivoima hormona štitne žlijezde nisu bile povezane s klinički simptomatskim hipotireoidizmom.
Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 bilo je maksimalno unutar prvih šest sedmica liječenja kvetiapinom, bez daljnjeg smanjenja tokom dugoročnog liječenja. U oko 2/3 slučajeva, prestanak liječenja kvetiapinom bio je povezan s reverzijom efekata na ukupni i slobodni T4, bez obzira na dužinu liječenja.
Katarakte/zamućenja leće
U kliničkom ispitivanju u kojem je procjenjivan kataraktogeni potencijal kvetiapina (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg) u pacijenata sa šizofrenijom ili šizoafektivnim poremećajem, procent pacijenta s povećanim stepenom zamućenja leće nije bio viši s kvetiapinom (4%), pri poređenju s risperidonom (10%), u pacijenata s barem 21-dnim mjesecom izloženosti.
Pedijatrijska populacija
Klinička efikasnost
Provedeno je trosedmično placebom kontrolirano ispitivanje efikasnosti i sigurnosti kvetiapina u liječenju manije (n=284 pacijenata iz SAD-a, u dobi od 10-17 godina). Otprilike 45% populacije pacijenata imalo je dodatnu dijagnozu ADHD-a. Dodatno je provedeno šestosedmično placebom kontrolirano ispitivanje liječenja šizofrenije (n=222 pacijenata, u dobi od 13-17 godina). Iz oba ispitivanja isključeni su pacijenti s poznatim nedostatkom odgovora na kvetiapin. Liječenje kvetiapinom započeto je s dozom od 50 mg/dan, drugog dana doza je povećana na 100 mg/dan, te je dalje titrirana do ciljne doze (manija 400-600 mg/dan; šizofrenija 400-800 mg/dan), primjenom povećanja od po 100 mg/dan, davanih dva ili tri puta na dan.
U ispitivanju manije, razlika u LS (LS; od engl. Least Squares) srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupnog YMRS (YMRS; od engl. Young Mania Rating Scale) zbira bodova (aktivna supstanca minus placebo), bila je -5,21 za kvetiapin 400/dan, a -6,56 za kvetiapin 600/dan. Stope respondera (YMRS poboljšanje ≥50%) iznosile su 64% za kvetiapin 400 mg/dan, 58% za kvetiapin 600 mg/dan, a 37% za placebo.
U ispitivanju šizofrenije, razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupnog PANSS (PANSS; od engl. Positive and Negative Syndrome Scale) zbira bodova (aktivna supstanca minus placebo), iznosila je -8,16 za kvetiapin 400 mg/dan, a -9,29 za kvetiapin 800 mg/dan. Ni režim s niskom dozom (400 mg/dan), niti s visokom dozom (800 mg/dan) kvetiapina, nisu bili superiorniji u odnosu na placebo, uzimajući u obzir procent pacijenata u kojih je ostvaren odgovor na liječenje, definiran kao ≥30%-tno smanjenje u odnosu na početnu vrijednost ukupnog PANSS zbira bodova. I u pacijenata s manijom i sa šizofrenijom, više doze rezultirale su brojčano nižim stopama odgovora.
U trećem kratkoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije kvetiapinom s produženim oslobađanjem, u djece i adolescenata (u dobi od 10-17 godina) s bipolarnom depresijom, nije dokazana efikasnost.
Nisu dostupni podaci o održavanju učinka ili sprečavanju ponovnih pojava epizoda bolesti u ovoj dobnoj grupi.
Klinička sigurnost
U prethodno opisanim kratkoročnim pedijatrijskim ispitivanjima kvetiapina, stope ekstrapiramidalnih simptoma u aktivno liječenim grupama pacijenata, u odnosu na grupe pacijenata liječene placebom, bile su sljedeće: 12,9% naspram 5,3% u ispitivanju šizofrenije; 3,6% naspram 1,1% u ispitivanju bipolarne manije; 1,1% naspram 0% u ispitivanju bipolarne depresije. Stope porasta tjelesne težine za ≥7% u odnosu na početnu vrijednost tjelesne težine u aktivno liječenim grupama pacijenata, naspram grupa pacijenata liječene placebom, bile su sljedeće: 17% naspram 2,5% u ispitivanjima šizofrenije i bipolarne manije, te 13,7% naspram 6,8% u ispitivanju bipolarne depresije. Stope događaja povezanih sa samoubistvom u aktivno liječenim grupama pacijenata, u odnosu na grupe pacijenata liječene placebom, bile su sljedeće: 1,4% naspram 1,3% u ispitivanju šizofrenije; 1,0% naspram 0% u ispitivanju bipolarne manije; 1,1% naspram 0% u ispitivanju bipolarne depresije. Tokom produžene faze praćenja nakon završetka faze liječenja u ispitivanju bipolarne depresije, zabilježena su dva dodatna događaja povezana sa samoubistvom u dva pacijenata, od kojih je jedan u vrijeme događaja bio liječen kvetiapinom.
Dugoročna sigurnost
U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (n=380 pacijenata) u trajanju od 26 sedmica, s fleksibilnim doziranjem kvetiapina u rasponu od 400-800 mg/dan, dobiveni su dodatni sigurnosni podaci. Povećanja krvnog pritiska prijavljivana su u djece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidalni simptomi i elevacije serumskog prolaktina prijavljivani su s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih pacijenta (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.). S obzirom na porast tjelesne težine, kada se podesi za normalan rast kroz duži period, kao mjera klinički značajne promjene korišteno je povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije od početne vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI); taj kriterij zadovoljilo je 18,3% pacijenta liječenih kvetiapinom tokom najmanje 26 sedmica.
