Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, Ostali antipsihotici. ATC kod: N05AX12.
Mehanizam djelovanja
Pretpostavlja se da je efikasnost aripiprazola u shizofreniji i bipolarnom poremećaju tipa I posredovana
kombinacijom parcijalnog agonizma na dopaminskim D2 i serotoninskim 5HT1 receptorima i antagonizma serotoninskih 5HT2A receptora. U animalnim modelima, aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva dopaminergičke hiperaktivnosti i agonistička svojstva dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je in vitro pokazao visoki afinitet vezivanja za dopaminske D2 i D3 receptore, te serotoninske 5HT1A i 5HT2A receptore, a umjereni afinitet za dopaminske D4 receptore, serotoninske 5HT2C i 5HT7 receptore, te alfa-1 adrenergičke i H1 histaminske receptore. Aripiprazol je također pokazao umjereni afinitet za mjesto ponovnog preuzimanja serotonina, a neznatan afinitet za muskarinske receptore. Interakcije s receptorima koji nisu dopaminskog i serotoninskog podtipa, mogu objasniti neke od kliničkih efekata aripiprazola.
Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 mg do 30 mg, primijenjene u zdravih osoba jedanput na dan u trajanju od dvije sedmice, dovele su do dozno-ovisnog smanjenja u vezivanju 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, za nucleus caudatus i putamen, što je detektirano pozitron-emisionom tomografijom.
Klinička efikasnost i sigurnost
Odrasli
Shizofrenija
U tri kratkotrajne (4 do 6 sedmica) placebom kontrolirane studije, koje su uključivale 1228 odraslih pacijenata sa shizofrenijom, uz prisutne pozitivne ili negativne simptome, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem psihotičnih simptoma, pri komparaciji s placebom.
Aripiprazol je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije u odraslih pacijenata koji su pokazali inicijalni terapijski odgovor. U haloperidolom kontroliranoj studiji, udio pacijenata u kojih se održao dobar odgovor na terapiju u periodu od 52 sedmice bio je sličan u obadvije grupe (u grupi na aripiprazolu bio je 77%, a u grupi na haloperidolu bio je 73%). Ukupna stopa završetka studije bila je značajno veća u pacijenata na aripiprazolu (43%), nego u pacijenata na haloperidolu (30%). Aktualni brojevi bodova na skalama rangiranja koji su korišteni kao sekundarni ishodi, uključujući i PANSS i Montgomery-Asberg skalu rangiranja za depresiju, pokazali su značajno poboljšanje u odnosu na haloperidol.
U 26-sedmičnom, placebom kontroliranom ispitivanju odraslih stabiliziranih pacijenata s hroničnom shizofrenijom, aripiprazol je pokazao značajno veće smanjenje u stopi relapsa (34%), pri komparaciji s placebom (57%).
Povećanje tjelesne težine
U kliničkim ispitivanjima aripiprazola nije pokazano da on izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine. U 26-sedmičnoj, olanzapinom kontroliranoj, dvostruko-slijepoj, multinacionalnoj studiji, koja je uključivala 314 pacijenata sa shizofrenijom, a u kojoj je primarni ishod bio povećanje tjelesne težine, značajno manji broj pacijenata imao je barem 7%-no povećanje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost (npr. povećanje težine od najmanje 5,6 kg za srednju početnu tjelesnu težinu od približno 80,5 kg) uz aripiprazol (n=18, ili 13% procjenjivanih pacijenata), pri komparaciji s olanzapinom (N=45, ili 33% evaluiranih pacijenata)
Lipidni parametri
U zbirnoj analizi lipidnih parametara iz placebom kontroliranih kliničkih studija u odraslih, nije pokazano da aripiprazol izaziva klinički značajne promjene u nivoima ukupnog holesterola, triglicerida, HDL-a i LDL-a.
Prolaktin
Nivoi prolaktina evaluirani su u svim ispitivanjima svih doza aripiprazola (n= 28.242). Učestalost hiperprolaktinemije ili povećanog serumskog prolaktina u pacijenata liječenih s aripiprazolom (0.3%), bila je slična kao uz placebo (0.2%). Za pacijente koji su primali aripiprazol, srednje vrijeme do početka hiperprolaktinemije iznosilo je 42 dana, a prosječno trajanje 34 dana.
Učestalost hipoprolaktinemije ili smanjenog serumskog prolaktina u pacijenata liječenih s aripiprazolom iznosila je 0.4%, u komparaciji s 0.02% u pacijenata koji su primali placebo. U pacijenata koji su primali aripiprazol, srednje vrijeme do početka hipoprolaktinemije iznosilo je 30 dana, a prosječno trajanje 194 dana.
Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I
U dva trosedmična, placebom kontrolirana ispitivanja monoterapije s fleksibilnim dozama, koja su uključivala pacijenate s maničnom ili mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol je u odnosu na placebo pokazao superiorniju efikasnost u smanjenju maničnih simptoma, tokom tri sedmice. Ova ispitivanja uključivale su pacijente sa ili bez psihotičnih karakteristika, te sa ili bez brzih ciklusa.
U jednom trosedmičnom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije s fiksnim dozama, koje je uključivalo pacijente s maničnom ili mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol nije pokazao superiorniju efikasnost u odnosu na placebo.
U dva placebom i aktivno kontrolirana ispitivanja monoterapije, u trajanju od 12 sedmica, u pacijenata s maničnom ili miješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, sa ili bez psihotičnih karakteristika, aripiprazol se pokazao superiorniji u odnosu na placebo u trećoj sedmici, a održavanje efekta u dvanaestoj sedmici bilo je usporedivo s litijem ili haloperidolom. Aripiprazol je također pokazao udio pacijenata u remisiji manije koji je usporediv s onim uz litij ili haloperidol u dvanaestoj sedmici.
U šestosedmičnom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo pacijente s maničnom ili mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, sa ili bez psihotičnih karakteristika, koji djelomično
nisu reagirali na monoterapiju s litijem ili s valproatom pri terapijskim serumskim nivoima tokom dvije sedmice, uvođenje aripiprazola kao dodatne terapije rezultiralo je superiornijom efikasnošću u odnosu na smanjenje maničnih simptoma, pri komparaciji s monoterapijom litijem ili valproatom,
U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 sedmica, nakon kojeg je uslijedio produžetak u trajanju od 74 sedmice, u maničnih pacijenata koji su postigli remisiju uz aripiprazol tokom stabilizacijske faze prije randomizacije, aripiprazol se pokazao superiorniji u odnosu na placebo u prevenciji relapsa bipolarnog poremećaja, prvenstveno u prevencije relapsa manije, ali se nije pokazao superiornijim u odnosu na placebo u prevenciji relapsa depresije.
U placebom kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 52 sedmice, u pacijenata s trenutno prisutnom maničnom ili s mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, koji su postigli kontinuiranu remisiju (Y-MRS i MADRS ukupni zbir bodova ≤12) s aripiprazolom (10 mg/dan do 30 mg/dan) kao terapijom koja je dodana uz litij ili valproat tokom 12 uzastopnih sedmica, dodatak aripiprazola pokazao se superiornijim u odnosu na placebo s 46%-tnim smanjenjem rizika (omjer rizika: 0,54) u prevenciji relapsa bipolarnog poremećaja i sa 65%-tnim smanjenjem rizika (omjer rizika: 0,35) u prevenciji relapsa maničnog poremećaja, ali nije pokazana superiornost u odnosu na placebo u prevenciji relapsa depresije. Dodatna terapija s aripiprazolom pokazala se superiornijom u odnosu na placebo pri mjerenju sekundarnog ishoda, kroz broj bodova na CGI-BP skali težine bolesti (manija). U ovoj studiji, pacijentima su ispitivači dodijelili monoterapiju s litijem ili s valproatom (open-label) da bi se utvrdio djelomičan izostanak odgovora. Pacijenti su bili stabilizirani tokom najmanje 12 uzastopnih sedmica, uz kombinaciju aripiprazola i sličnog stabilizatora raspoloženja. Stabilizirani pacijenti su zatim randomizirani za dvostruko-slijepo ispitivanje, u kojem su nastavili primati isti stabilizator raspoloženja u kombinaciji s aripiprazolom ili s placebom. Četiri podgrupe stabilizatora raspoloženja bile su evaluirane u randomiziranoj fazi: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij, placebo + valproat. Kaplan-Meierove stope ponovnog javljanja bilo koje epizode raspoloženja za dodatnu terapiju bile su 16% kod kombinacije aripiprazol + litij i 18% kod kombinacije aripiprazol + valproat, u odnosu na 45% kod kombinacije placebo + litij i 19% kod kombinacije placebo + valproat.
Pedijatrijska populacija
Shizofrenija u adolescenata
U šestosedmičnom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su bila uključena 302 adolescentna pacijenta sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) i uz prisutne pozitivne ili negativne simptome, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem psihotičnih simptoma, pri komparaciji s placebom. U analizi podgrupe adolescentnih pacijenata u dobi od 15 do 17 godina, koji su činili 74% ukupne populacije uključene u ispitivanje, primijećeno je održanje efekta tokom 26-sedmičnog otvorenog produženog ispitivanja.
U 60- do 89-sedmičnom randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju adolescentnih osoba (n=146; dob: 13-17 godina) sa shizofrenijom, postojala je statistički značajna razlika u stopi relapsa psihotičnih simptoma između grupe pacijenata koja je primala aripiprazol (19,39%) i placebo grupe (37,50%). U cjelokupnoj populaciji, tačka procjene omjera rizika (HR) (od eng. hazard ratio - HR) bila je 0,461 (95% interval pouzdanosti, 0,242 – 0,879). U analizama podgrupa, tačka procjene omjera rizika bila je 0,495 za osobe u dobi od 13 do 14 godina, u odnosu na 0,454 za osobe u dobi od 15 do 17 godina. Međutim, procjena HR-a za mlađu grupu pacijenata (dob: 13-14 godina) nije bila precizna, zbog manjeg broja osoba u toj grupi (aripiprazol, n=29; placebo, n=12), tako da interval pouzdanosti za tu procjenu (koji je u rasponu od 0,151 do 1,628) ne dopušta donošenje zaključaka o prisutnosti efekata liječenja. Nasuprot tome, 95%-ni interval pouzdanosti za HR u starijoj podgrupi (aripiprazol, n=69; placebo, n=36) iznosio je 0,242 do 0,879, (95% interval pouzdanosti), pa se u podgrupi starijih pacijenata mogao donijeti zaključak o efektu liječenja.
Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I, u djece i adolescenata
Aripiprazol je bio ispitivan u 30-sedmičnoj placebom kontroliranoj studiji, u kojoj je učestvovalo 296 djece i adolescenata (dob: 10-17 godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterije za bipolarni poremećaj tipa I, s maničnim ili mješovitim epizodama, te sa ili bez psihotičnih karakteristika, a koji su na početku liječenja imali Y-MRS zbir bodova ≥20. Među pacijentima uključenim u primarnu analizu efikasnosti, njih 139 je u tom trenutku imalo dijagnosticiran ADHD kao popratnu bolest.
Aripiprazol je bio superioran u odnosu na placebo kada je u pitanju promjena Y-MRS ukupnog zbira bodova nađena u 4. i 12. sedmici, u odnosu na početnu vrijednost. U post-hoc analizi, poboljšanje u odnosu na plabebo bilo je izraženije u pacijenata s ADHD-om kao popratnom bolešću, nego u grupi pacijenata koja nije imala ADHD i u kojoj nije primijećena razlika u odnosu na placebo. Prevencija recidiva nije utvrđena.
Neželjeni događaji u povezanosti s liječenjem, a koji su se najčešće javljali u pacijenata koji su primali dozu od 30 mg bili su: ekstrapiramidalni poremećaj (28,3 %), somnolencija (27,3 %), glavobolja (23,2 %) i mučnina (14,1 %). Srednje povećanje tjelesne težine tokom 30-sedmičnog perioda terapije iznosilo je 2,9 kg, pri komparaciji s 0,98 kg u pacijenata koji su primali placebo.
Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2.)
Aripiprazol je ispitivan u pacijenata u dobi od 6 do 17 godina, u dvije placebom kontrolirane studije u trajanju od 8 sedmica [studija s fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan) i studija s fiksnom dozom (5, 10 ili 15 mg/dan)], te u jednoj otvorenoj studiji u trajanju od 52 sedmice. Početna doza u ovim ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan, bila je povećana na 5 mg/dan nakon jedne sedmice, a potom je povećavana za po 5 mg/dan u sedmičnim intervalima, sve dok se nije postigla ciljna doza. Više od 75% pacijenata bilo je mlađe od 13 godina. Aripiprazol je pokazao statistički superiorniju efikasnost u odnosu na placebo prema Aberrant Behavior Checklist podskali za procjenu razdražljivosti. Međutim, klinička relevantnost ovog nalaza nije ustanovljena. Profil sigurnosti uključivao je i povećanje tjelesne težine i promjene nivoa prolaktina. Trajanje dugoročnog ispitivanja sigurnosti bilo je ograničeno na 52 sedmice. U objedinjenim studijama, incidenca niskih serumskih nivoa prolaktina u djevojčica (< 3 ng/ml) liječenih s aripiprazolom iznosila je 27/46 (58,7%), a u dječaka (<2 ng/ml) 258/298 (86,6%). U placebom kontroliranim ispitivanjima, srednje povećanje tjelesne težine iznosilo je 0,4 kg uz placebo, a 1,6 kg uz aripiprazol.
Aripiprazol je ispitivan i u placebom kontroliranoj studiji s dugotrajnom fazom održavanja. Nakon stabilizacije uz aripiprazol (2-15 mg/dan) tokom 13-26 sedmica, pacijenti sa stabilnim odgovorom su sljedećih 16 sedmica bili održavani na aripiprazolu ili su bili prebačeni na placebo. Kaplan-Meierove stope relapsa u 16. sedmici za pacijente na aripiprazolu iznosile su 35%, dok su za pacijente na placebu iznosile 52%; omjer rizika za relaps unutar 16 sedmica (aripiprazol/placebo) bio je 0,57 (razlika koja nije statistički značajna). Srednje povećanje tjelesne težine pacijenata tokom faze stabilizacije (najviše 26 sedmica) uz aripiprazol, iznosilo je 3,2 kg, dok je u drugoj fazi ispitivanja (16 sedmica) zabilježeno dodatno srednje povećanje od 2,2 kg, pri komparaciji s 0,6 kg uz placebo. Ekstrapiramidalni simptomi uglavnom su bili uočavani tokom faze stabilizacije i to u 17% pacijenata, pri čemu se tremor javljao 6,5% pacijenata.
Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2.)
Efikasnost aripiprazola bila je ispitivana u pedijatrijskih osoba s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n=99, placebo: n=44), u randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj studijiu, trajanju od 8 sedmica, u kojoj su terapijske grupe primale fiksne doze na temelju tjelesne težine, u rasponu od 5 mg/dan do 20 mg/dan, a uz početnu dozu od 2 mg. Pacijenti su bili u dobi od 7 do 17 godina i imali su prosječni zbir bodova 30 na Total Tic Score of Yale Global Tic Severity Scale – TTS-YGTSS skali za procjenu tikova. Aripiprazol je pokazao poboljšanje na TTS-YGTSS skali, od početne vrijednosti do vrijednosti ustanovljene u 8. sedmici, od 13,35 u grupi koja je primala nisku dozu (5 mg ili 10 mg), a od 16,94 u grupi koja je primala visoku dozu (10 mg ili 20 mg), pri komparaciji s poboljšanjem od 7,09 u placebo grupi.
Efikasnost aripiprazola također je bila procjenjivana pri fleksibilnom rasponu doza od 2 mg/dan do 20 mg/dan (uz početnu dozu od 2 mg), u pedijatrijskih osoba s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n=32, placebo: n=29), tokom randomizirane, dvostruko-slijepe placebom kontrolirane studije provedene u Južnoj Koreji, u trajanju od 10 sedmica. Pacijenti su bili u dobi od 6 do 18 godina i na početku ispitivanja imali su prosječno 29 bodova na TTS-YGTSS skali. Grupa pacijenata koja je primala aripiprazol pokazala je poboljšanje od 14,97 na TTS-YGTSS skali (od početne vrijednosti do vrijednosti ustanovljene u 10. sedmici), pri komparaciji s poboljšanjem od 9,62 u placebo grupi.
U ova dva kratkoročna ispitivanja nije ustanovljena klinička relevantnost nalaza efikasnosti, s obzirom na jačinu terapijskog efekta, pri komparaciji s opsežnim placebo efektom i s nejasnim efektima vezanim uz psihosocijalno funkcioniranje. Nisu dostupni dugoročni podaci o sigurnosti i efikasnosti aripiprazola kod ovog fluktuirajućeg poremećaja.
Europska agencija za lijekove odgodila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka sa sadržajem aripiprazola, u liječenju shizofrenije i bipolarnog afektivnog poremećaja u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
