Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa.
ATC kod: B01AF01.
Mehanizam djelovanja
Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa, prekida se unutrašnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.
Farmakodinamički učinci
U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utiče na protrombinsko vrijeme (PV) ovisno o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r vrijednost = 0,98), ako se u testu koristi Neoplastin. S drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a treba obaviti u sekundama, jer je INR kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U pacijenata koji su podvrgnuti velikom ortopedskom hirurškom zahvatu, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) u 5 % slučajeva bilo je kraće od 13 s, a u 5 % slučajeva duže od 25 s (početne vrijednosti prije hirurškog zahvata bile su 12 do 15 s).
U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X), te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta, pri poređenju i sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježenim PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina, nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9). Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i vrijeme izmjereno Heptestom, također se produžuju ovisno o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tokom liječenja rivaroksabanom, nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ako je klinički indicirano, nivoe rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prevencija venske tromboembolije (VTE) u odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena
Program kliničke primjene rivaroksabana bio je osmišljen tako da se dokaže djelotvornost rivaroksabana u prevenciji venske tromboembolije, tj. proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i u prevenciji plućne embolije (PE) u pacijenata podvrgnutih velikim ortopedskim hirurškim zahvatima na donjim udovima. U fazu III kontroliranih, randomiziranih, dvostruko-slijepih kliničkih ispitivanja (program RECORD), bilo je uključeno više od 9500 pacijenata (7050 s totalnom artroplastikom kuka i 2531 s totalnom artroplastikom koljena).
Primjena rivaroksabana u dozi od 10 mg jedanput na dan, koja je počela najranije 6 sati nakon operacije, uspoređena je s primjenom enoksaparina u dozi od 40 mg jedanput na dan, koja je započela 12 sati prije operacije.
U sva tri ispitivanja, faze III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjio ukupnu stopu venske tromboembolije (bilo venografski dokazana ili simptomatska duboka venska tromboza, plućna embolija bez smrtnog ishoda, te smrt) i teške venske tromboembolije (proksimalna duboka venska tromboza, plućna embolija bez smrtnog ishoda, te smrt povezana s venskom tromboembolijom), kao i prethodno definisanih primarnih i glavnih sekundarnih ishoda djelotvornosti. Nadalje, u sva tri ispitivanja, stopa simptomatskih venskih tromboembolija (simptomatska duboka venska tromboza, plućna embolija bez smrtnog ishoda, smrt povezana s venskom tromboembolijom) bila je niža u pacijenata koji su uzimali rivaroksaban, nego u onih koji su uzimali enoksaparin.
Glavni ishod sigurnosti, veće krvarenje, pokazao je usporedivu stopu u pacijenata koji su uzimali rivaroksaban 10 mg s onom u pacijenata koji su uzimali enoksaparin 40 mg.
Tabela 4: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti u kliničkim ispitivanjima faze III
| |
RECORD 1 111
|
|
RECORD 2
|
|
RECORD 3
|
|
|
Populacij a uključena u ispitivanj e
|
4541 pacijent podvrgnut hirurškom zahvatu potpune zamjene kuka
|
2509 pacijenata podvrgnutih hirurškom zahvatu potpune zamjene kuka
|
2531 pacijent podvrgnut hirurškom zahvatu potpune zamjene koljena
|
|
Doza i trajanje liječenja nakon zahvata
|
rivaroksaban
10 mg jedanput na dan
35 ± 4 dan a
|
enoksaparin p
40 mg jedanput na dan
35 ± 4 dana
|
|
rivaroksaban
10 mg jedanput na dan
35 ± 4 dana
|
enoksaparin p
40 mg jedanput na dan
12 ± 2 dana
|
|
rivaroksaban
10 mg jedanput na dan
12 ± 2 dana
|
enoksaparin p
40 mg jedanput na dan
12 ± 2 dana
|
|
|
Ukupni
|
18 (1,1%)
|
58 (3,7%)
|
< 0,001
|
17 (2,0%)
|
81 (9,3%)
|
<0,00
|
79 (9,6%)
|
166
|
< 0,00
|
|
VTE
|
|
|
1
|
|
(18,9%)
|
1
|
|
Teški
VTE
|
4 (0,2%)
|
33 (2,0%)
|
< 0,001
|
6 (0,6%)
|
49 (5,1%)
|
< 0,00
1
|
9 (1,0%)
|
24 (2,6%)
|
0,01
|
|
Simptomats ki VTE
|
6 (0,4%)
|
11 (0,7%)
|
3 (0,4%)
|
15 (1,7%)
|
8 (1,0%)
|
24 (2,7%)
|
|
Veća
krvarenja
|
6 (0,3%)
|
2 (0,1%)
|
1 (0,1%)
|
1 (0,1%)
|
7 (0,6%)
|
6 (0,5%)
|
Analiza objedinjenih rezultata ispitivanja faze III, potvrdila je podatke dobivene pojedinačnim ispitivanjima o smanjenju pojavnosti ukupne venske tromboembolije, teške venske tromboembolije i simptomatske venske tromboembolije pri uzimanju rivaroksabana 10 mg jedanput na dan, pri poređenju s uzimanjem enoksaparina 40 mg jedanput na dan.
Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja lijeka u promet, provedeno je neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte (XAMOS) u 17 413 pacijenata, podvrgnutih velikom ortopedskom hirurškom zahvatu kuka ili koljena, kako bi se rivaroksaban usporedio s drugom farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u uslovima stvarnog života. Simptomatska venska tromboembolija pojavila se u 57 (0,6%) pacijenata u skupini na rivaroksabanu (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata u skupini na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); sigurnosna populacija). Veće krvarenje pojavilo se u 35 (0,4%) i 29 (0,3%) pacijenata u skupinama na rivaroksabanu i standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga su rezultati bili u skladu s rezultatima pivotalnih randomiziranih ispitivanja.
Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije
Klinički program za rivaroksaban bio je osmišljen da se dokaže djelotvornost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne duboke venske tromboze i plućne embolije, te prevenciji ponovnog javljanja.
Ispitano je preko 12 800 pacijenata u četiri randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), te je dodatno provedena unaprijed definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinirano trajanje liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.
U ispitivanju Einstein DVT, istraživano je liječenje duboke venske tromboze i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije (pacijenti sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje) u 3449 pacijenata s akutnom dubokom venskom trombozom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača.
Za prve 3 sedmice liječenja akutne duboke venske tromboze, primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.
U ispitivanju Einstein PE, istraživano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije na 4832 pacijenata s akutnom plućnom embolijom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača.
Za početno liječenje akutne plućne embolije, primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan tokom tri sedmice, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.
U oba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin primjenjivan najmanje 5 dana, u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K, sve dok PV/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K, kako bi se vrijednosti PV/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U ispitivanju Einstein Extension, proučavana je prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u 1197 pacijenata s dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača. Terapija lijekom rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan, uspoređena je s placebom.
U ispitivanjima Einstein DVT, PE i Extension, koristili su se isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi djelotvornosti. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija, definisana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolijetabeli sa ili bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod djelotvornosti bio je definisan kao kompozitni ishod, sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze, plućne embolije bez smrtnog ishoda, te smrtnih ishoda svih uzroka.
U ispitivanju Einstein Choice, ispitivana je prevencija plućne embolije sa smrtnim ishodom, ili simptomatske ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije bez smrtnog ishoda, u 3396 pacijenata s potvrđenom simptomatskom dubokom venskom trombozom i/ili plućnom embolijom, koji su završili 6 do 12 mjeseci antikoagulacijskog liječenja. Pacijenti s indikacijom za kontinuiranom terapijski doziranom antikoagulacijom, bili su isključeni iz ispitivanja. Liječenje je trajalo do 12 mjeseci ovisno o datumu randomizacije pojedinog pacijenata (medijan: 351 dan). Rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan i rivaroksaban od 10 mg jedanput na dan, bili su uspoređeni sa 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija, definisana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije sa ili bez smrtnog ishoda.
U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti Tabelu 5,). dokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p<0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i veća krvarenja), prijavljena je uz omjer hazarda od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4% vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 3 mjeseca, 60,1% u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 6 mjeseci i 62,8% u vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i incidencije ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja), bile su slične u obje liječene skupine.
Tabela 5: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein DVT
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom dubokom venskom trombozom
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=1731
|
Enoksaparin/ antagonist vitamina Kb)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=1718
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
36
(2,1%)
|
51
(3,0%)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
20
(1,2%)
|
18
(1,0%)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
14
(0,8%)
|
28
(1,6%)
|
|
Simptomatski PE i DVT
|
1
(0,1%)
|
0
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
|
4
|
6
|
|
koju se ne može isključiti PE
|
(0,2%)
|
(0,3%)
|
|
Veća ili klinički značajna manja
|
139
|
138
|
|
krvarenja
|
(8,1%)
|
(8,1%)
|
|
Veća krvarenja
|
14
(0,8%)
|
20
(1,2%)
|
Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan tokom 3 sedmice, te potom 20 mg jedanput na dan..
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K.
p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 2,0); omjer hazarda: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost).
U ispitivanju Einstein PE (vidjeti Tabelu 6) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/ antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i veća krvarenja), prijavljena je uz omjer hazarda od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57% u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 3 mjeseca, 62% u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 6 mjeseci i 65% vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i incidencije ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).
Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su nešto niže u skupini liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)), nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidencija sekundarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja), bila je niža u skupini liječenoj rivaroksabanom (1,1% (26/2412) nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (2,2% (52/2405)), uz omjer hazarda od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).
|
Tabela 6: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein PE
|
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
4832 pacijenta s akutnom simptomatskom plućnom embolijom
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivariksabana)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=2419
|
Enoksaparin/ antagonist vitamina Kb)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=2413
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
50
(2,1%)
|
44
(1,8%)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
23
(1,0%)
|
20
(0,8%)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
18
(0,7%)
|
17
(0,7%)
|
|
Simptomatski PE i DVT
|
0
|
2
(< 0,1%)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
koju se ne može isključiti PE
|
11
(0,5%)
|
7
(0,3 %)
|
|
Veće ili klinički značajno manje krvarenje
|
249
(10,3%)
|
274
(11,4%)
|
|
Veće krvarenje
|
26
(1,1%)
|
52
(2,2%)
|
Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan tokom 3 sedmice, te potom 20 mg jedanput na dan.
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K.
p < 0,0026 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 2,0); omjer hazarda: 1,123 (0,749–1,684).
Provedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE (vidjeti Tabelu 7).
|
Tabela 7: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz objedinjene analize ispitivanja faze III Einstein DVT i Einstein PE
|
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
8281 pacijent s akutnom simptomatskom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=4150
|
Enoksaparin/ antagonist vitamina Kb)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=4131
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
86
(2,1%)
|
95
(2,3%)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
43
(1,0%)
|
38
(0,9%)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
32
(0,8%)
|
45
(1,1%)
|
|
Simptomatski PE i DVT
|
1
(< 0,1%)
|
2
(< 0,1%)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
koju se ne može isključiti PE
|
15
(0,4%)
|
13
(0,3%)
|
|
Veće ili klinički značajno manje krvarenje
|
388
(9,4%)
|
412
(10,0%)
|
|
Veće krvarenje
|
40
(1,0%)
|
72
(1,7%)
|
Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan tokom 3 sedmice, te potom 20 mg jedanput na dan.
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K.
p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 1,75); omjer hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186).
Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i veća krvarenja) objedinjene analize, prijavljena je uz omjer hazarda od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p vrijednost p = 0,0244).
U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban je bio superioran placebu kod primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti. Kod primarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja), postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidencija u pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan, pri poređenju s placebom. Sekundarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja), pokazao je više stope u pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan, u odnosu na placebo.
Tabela 8: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein Extension
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
1197 pacijenata koji su nastavili liječenje i prevenciju ponavljajuće venske tromboembolije
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
6 ili 12 mjeseci
N=602
|
Placebo
6 ili 12 mjeseci
N=594
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
8
(1,3%)
|
42
(7,1%)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
2
(0,3%)
|
13
(2,2%)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
5
(0,8%)
|
31
(5,2%)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
koju se ne može isključiti PE
|
1
(0,2%)
|
1
(0,2%)
|
|
Veća krvarenja
|
4
(0,7%)
|
0
(0,0%)
|
|
Klinički značajna manja krvarenja
|
32
(5,%)
|
7
(1,2%)
|
a) Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan
* p < 0,0001 (superiornost), omjer hazarda: 0,185 (0,087-0,393)
U ispitivanju Einstein Choice (Tabela 9), rivaroksaban od 20 mg i rivaroksaban od 10 mg bili su superiorni acetilsalicilatnoj kiselini od 100 mg za primarni ishod djelotvornosti. Glavni ishod ispitivanja sigurnosti (veća krvarenja) bio je sličan u pacijenata liječenih lijekovima rivaroksaban od 20 mg i rivaroksaban od 10 mg jedanput na dan pri poređenju i s acetilsalicilatnom kiselinom od 100 mg.
Tabela 9: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein Choice
|
Populacija uključena u
ispitivanje
|
3396 pacijenata nastavilo je s prevencijom ponavljajuće venske
tromboembolije
|
|
Terapijska doza
|
Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan
N=1107
|
Rivaroksaban10 mg jedanput na dan
N=1127
|
Acetilsalicilatna kiselina 100 mg jedanput na dan
N=1131
|
|
Trajanje liječenja, medijan [interkvartilni raspon]
|
349 [189-362] dana
|
353 [190-362] dana
|
350 [186-362] dana
|
|
Simptomatski ponavljajući
|
17
|
13
|
50
|
|
VTE
|
(1,5%)*
|
(1,2%)**
|
(4,4%)
|
|
Simptomatski
|
6
|
6
|
19
|
|
ponavljajući PE
|
(0,5%)
|
(0,5%)
|
(1,7%)
|
|
Simptomatski
|
9
|
8
|
30
|
|
ponavljajući DVT
|
(0,8%)
|
(0,7%)
|
(2,7%)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za koju se ne može isključiti PE
|
2
(0,2%)
|
0
|
2
(0,2%)
|
|
Simptomatski ponavljajući
|
19
(1,7%)
|
18
(1,6%)
|
56
(5,0%)
|
|
VTE, infarkt miokarda,
moždani udar ili sistemska embolija koja nije vezana uz
|
|
centralni nervni sistem
|
|
Veća krvarenja
|
6
(0,5%)
|
5
(0,4%)
|
3
(0,3%)
|
|
Klinički značajna manja
|
30
|
22
|
20
|
|
krvarenja
|
(2,7%)
|
(2,0%)
|
(1,8%)
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE ili veće krvarenje (neto klinička korist)
|
23
(2,1%)+
|
17
(1,5%)++
|
53
(4,7%)
|
* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jedanput na dan, u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,34 (0,20–0,59).
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban10 mg jedanput na dan, u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,26 (0,14–0,47).
+ rivaroksaban 20 mg jedanput na dan, u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan;
HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalni).
++ rivaroksaban 10 mg jedanput na dan, u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan;
HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominalni).
Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajuću vensku tromboemboliju, veće krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata s akutnom dubokom venskom trombozom, kako bi se ispitala dugotrajna sigurnost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacijsku terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa većeg krvarenja bila je 0,7%, ponavljajuće venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući dob, rak i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratificirana analiza prema vjerojatnosti sklonosti (engl. Propensity Score), kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali preostali ometajući faktori (engl. Residual Confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni omjeri hazarda za poređenje rivaroksabana istandardne terapije bili su za veće krvarenje 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za ponavljajuću vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, provedenom u više od 40.000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-e i PE-e. Stopa događaja na 100 pacijent-godina, za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije, kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40–0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do 2,30 (95% CI 2,11–2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100 pacijent-godina, za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom, iznosile su 0,31 (95% CI 0,23–0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67–1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26–0,74) za urogenitalno krvarenje, te 0,41 (95% CI 0,31–0,54) za ostala krvarenja.
Pacijenti s visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
U randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju, sponzoriranom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je uspoređen s varfarinom u pacijenata s anamnezom tromboze, kojima je dijagnosticiran antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno, zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizirano je 59 ispitanika (15 mg u pacijenata s klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se u 12% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala varfarin, nije bilo prijavljenih događaja. U 4 pacijenata (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenata (3%) iz grupe koja je primala varfarin, došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
