Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa.
ATC kod: B01AF01.
Mehanizam djelovanja
Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.
Farmakodinamički učinci
U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utiče na protrombinsko vrijeme (PV) ovisno o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r vrijednost = 0,98), ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a treba obaviti u sekundama, jer je INR kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U pacijenata koji su dobivali rivaroksaban za liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je kraće od 17 s, a u 5% slučajeva duže od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u 5% slučajeva bilo je kraće od 15 s a u 5% slučajeva duže od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete), protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je kraće od 14 s, a u 5% slučajeva duže od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je kraće od 13 s, a u 5% slučajeva duže od 20 s.
U pacijenata koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka), u pacijenata koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, u 5% slučajeva je kraće od 14 s, a u 5% slučajeva duže od 40 s, a u pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom bubrega, koji dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je kraće od 10 s, a u 5% slučajeva duže od 50 s. U najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva kraće od 12 s, a u 5% slučajeva duže od 26 s u pacijenata koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva kraće od 12 s, a u 5% slučajeva duže od 26 s.
U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta pri poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i vrijeme izmjereno Heptestom, također se produžuju ovisno o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tokom liječenja rivaroksabanom, nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ako je klinički indicirano, nivo rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija
Klinički program za rivaroksaban osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost lijeka rivaroksaban u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija. U osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ROCKET AF, 14 264 pacijenata dobilo je dozu od 20 mg rivaroksabana jedanput na dan (15 mg jedanput na dan u pacijenata s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) ili dozu varfarina titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0). Medijan vremena liječenja iznosio je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec. 34,9% pacijenata uzimalo je acetilsalicilatnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III uključujući amiodaron.
Rivaroksaban nije bio inferioran u odnosu na varfarin, za primarni kompozitni ishod moždanog udara i sistemske embolije koja nije vezana uz centralni nervni sistem. Kod ispitanika uključenih prema protokolu ispitivanja, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 s varfarinom (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim pacijentima, koji su analizirani prema namjeri liječenja (ITT od engl. Intention to Treat), primarni događaji dogodili su se u 269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 s varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski poredanih u analizama prema namjeri liječenja, prikazani su u tabeli 4.
Među pacijentima u skupini s varfarinom, INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) – srednja vrijednost od 55% vremena (medijan, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Učinak rivaroksabana nije se razlikovao između nivoa centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).
Stopa incidencije za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična za obje skupine pacijenata (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF
|
Populacija uključena u
ispitivanje
|
ITT analize djelotvornosti u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrijaa
|
|
Terapijska doza
|
Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan (15 mg jedanput na dan u pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom bubrega)
Stopa događaja (100 pacijent-godina)
|
Varfarin titriran do ciljnog INR- a od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0)
Stopa događaja (100 pacijent-godina)
|
Omjer hazarda (95 % CI)
p-vrijednost, test superiornosti
|
|
Moždani udar i sistemska embolija koja nije vezana uz centralni nervni sistem
|
269
(2,12)
|
306
(2,42)
|
0,88
(0,74 - 1,03)
0,117
|
|
Moždani udar, sistemska embolija koja nije vezana uz centralni nervni sistem i smrt uzrokovana vaskularnim komplikacijama
|
572
(4,51)
|
609
(4,81)
|
0,94
(0,84 - 1,05)
0,265
|
|
Moždani udar, sistemska embolija koja nije vezana uz centralni nervni sistem, smrt uzrokovana vaskularnim komplikacijama i infarkt miokarda
|
659
(5,24)
|
709
(5,65)
|
0,93
(0,83 - 1,03)
0,158
|
|
Moždani udar
|
253
(1,99)
|
281
(2,22)
|
0,90
(0,76 - 1,07)
0,221
|
|
Sistemska embolija koja nije vezana uz centralni nervni sistem
|
20
(0,16)
|
27
(0,21)
|
0,74
(0,42 - 1,32)
0,308
|
|
Infarkt miokarda
|
130
(1,02)
|
142
(1,11)
|
0,91
(0,72 - 1,16)
0,464
|
Tabela 5: Rezultati sigurnosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF
|
Populacija uključena u
ispitivanje
|
Pacijenti s nevalvularnom fibrilacijom atrija a)
|
|
Terapijska doza
|
Rivaroksaban
20 mg jedanput na dan (15 mg jedanput na dan u pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom bubrega)
Stopa događaja
(100 pacijent-godina)
|
Varfarin
titriran do ciljnog INR-a od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0)
Stopa događaja
(100 pacijent-godina)
|
Omjer hazarda (95 % CI)
p-vrijednost
|
|
Veća i manja klinički značajna krvarenja
|
1,475
(14,91)
|
1,449
(14,52)
|
1,03 (0,96-1,11)
0,442
|
|
Veća krvarenja
|
395
(3,60)
|
386
(3,45)
|
1,04 (0,90-1,20)
0,576
|
|
Smrtnost zbog krvarenja*
|
27
(0,24)
|
55
(0,48)
|
0,50 (0,31-0,79)
0,003
|
|
Krvarenje iz kritičnog
organa *
|
91
(0,82)
|
133
(1,18)
|
0,69 (0,53-0,91)
0,007
|
|
Intrakranijalno krvarenje*
|
55
(0,49)
|
84
(0,74)
|
0,67 (0,47-0,93)
0,019
|
|
Pad hemoglobina*
|
305
(2,77)
|
254
(2,26)
|
1,22 (1,03-1,44)
0,019
|
|
Transfuzija 2 ili više jedinica koncentrata eritrocita ili pune krvi*
|
183
(1,65)
|
149
(1,32)
|
1,25 (1,01-1,55)
0,044
|
|
Manja klinički značajna
krvarenja
|
1,185
(11,80)
|
1,151
(11,37)
|
1,04 (0,96-1,13)
0,345
|
|
Smrtnost od svih uzroka
|
208
(1,87)
|
250
(2,21)
|
0,85 (0,70-1,02)
0,073
|
a) Sigurnosna populacija, na liječenju
- Nominalno značajno
Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte s jednom skupinom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veće krvarenje. Bilo je uključeno 6785 pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija, u svrhu prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemom (CNS) u kliničkoj praksi. U ispitivanju XANTUS srednja vrijednost za CHADS2 i HAS-BLED rezultat bila je 2,0, u odnosu na ispitivanje ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5 te srednja vrijednost za HAS-BLED rezultat 2,8. Veće krvarenje javilo se u 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje prijavljeno je u 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje u 0,4 na 100 pacijent-godina.
Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa CNS zabilježeni su u 0,8 na 100 pacijent-godina. Ova opažanja u kliničkoj praksi u su skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
U 1504 pacijenata (oni koji su prvi put na oralnom antikoagulansu i oni koji su prethodno liječeni oralnim antikoagulansom) s nevalvularnom fibrilacijom atrija u kojih je bila dogovorena kardioverzija, provedeno je prospektivno, randomizirano, otvoreno, multicentrično, eksploracijsko ispitivanje sa zaslijepljenom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se usporedili rivaroksaban i VKA s prilagođenom dozom (randomizirani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korištene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem 1 – 5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 sedmice). Primarni ishod djelotvornosti (moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS, infarkt miokarda (IM) i kardiovaskularna smrt) pojavio se u 5 (0,5 %) pacijenata u skupini na rivaroksabanu (n=978), odnosno u 5 (1,0 %) pacijenata u VKA skupini (n=492; RR 0,50; 95 % CI0,15-1,73; modificirana ITT populacija). Glavni cilj ispitivanja sigurnosti (veća krvarenja) pojavio se u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacijenata na rivaroksabanu (n= 988), odnosno VKA (n= 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; sigurnosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je usporedive rezultate djelotvornosti i sigurnosti između skupina liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.
Pacijenti s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta (podupirača)
Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje (PIONEER AF – PCI) provedeno je u 2124 pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su bili podvrgnuti PCI-u s postavljanjem stenta za primarnu aterosklerotsku bolest, kako bi se usporedila sigurnost primjene dva režima s rivaroksabanom i jednog režima s antagonistom vitamina K (VKA). Pacijenti su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u ukupnom trajanju terapije 12 mjeseci. Pacijenti s moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi su bili isključeni.
Skupina 1 primala je 15 mg rivaroksabana jedanput na dan (10 mg jedanput na dan u pacijenata s klirensom kreatinina 30 – 49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Skupina 2 primala je 2,5 mg rivaroksabana dvaput na dan uz dvojnu antiagregacijsku terapiju, (tj. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz nisku dozu acetilsalicilatne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega slijedi rivaroksaban u dozi od 15 mg (ili 10 mg za ispitanike s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) jedanput na dan uz nisku dozu ASK-a. Skupina 3 primala je prilagođenu dozu antagonista vitamina K (VKA) uz dvojnu antiagregacijsku terapiju tokom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega slijedi prilagođena doza antagonista vitamina K (VKA) uz nisku dozu ASK-a.
Primarni ishod sigurnosti, klinički značajna krvarenja, javila su se u 109 (15,7%) ispitanika u prvoj skupini, u 117 (16,6%) u drugoj skupini te u 167 (24,0%) ispitanika u trećoj skupini (prva skupina u odnosu na treću skupinu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p< 0,001; druga skupina u odnosu na treću skupinu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundarni ishod (kompozitni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) javio se u 41 (5,9%) ispitanika u prvoj skupini, u 36 (5,1%) u drugoj skupini te u 36 (5,2%) u trećoj skupini. Svaki od režima s rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja pri poređenju s VKA režimom u pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su se podvrgnuli PCI-u s postavljanjem stenta.
Primarni cilj PIONEER AF – PCI ispitivanja bio je ocjena sigurnosti primjene. Podaci o djelotvornosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.
Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze
i plućne embolije
Klinički program za lijek rivaroksaban bio je osmišljen da se dokaže djelotvornost lijeka u početnom i kontinuiranom liječenju akutne duboke venske tromboze i plućne embolije, te prevenciji ponovnog javljanja.
Ispitano je preko 12 800 pacijenata u četiri randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), te je dodatno provedena unaprijed definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinirano trajanje liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.
U ispitivanju Einstein DVT, istraživano je liječenje duboke venske tromboze i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije (pacijenti sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje), u 3449 pacijenata s akutnom dubokom venskom trombozom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača. Za prve 3 sedmice liječenja akutne duboke venske tromboze, primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.
U ispitivanju Einstein PE, istraživano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije na 4832 pacijenata s akutnom plućnom embolijom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača.
Za početno liječenje akutne plućne embolije, primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan tokom tri sedmice, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.
U oba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin primjenjivan najmanje 5 dana, u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K, sve dok PV/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K, kako bi se vrijednosti PV/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U ispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u 1197 pacijenata s dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača. Terapija rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan, uspoređena je s placebom.
U ispitivanjima Einstein DVT, PE i Extension, koristili su se isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi djelotvornosti. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija, definsana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije, sa ili bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod djelotvornosti bio je definisan kao kompozitni ishod, sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze, plućne embolije bez smrtnog ishoda, te smrtnih ishoda svih uzroka.
U ispitivanju Einstein Choice, ispitivana je prevencija plućne embolije sa smrtnim ishodom ili simptomatske ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije bez smrtnog ishoda u 3396 pacijenata s potvrđenom simptomatskom dubokom venskom trombozom i/ili plućnom embolijom koji su završili 6 do 12 mjeseci antikoagulacijskog liječenja. Pacijenti s indikacijom za kontinuiranom terapijski doziranom antikoagulacijom, bili su isključeni iz ispitivanja. Liječenje je trajalo do 12 mjeseci, ovisno o datumu randomizacije pojedinog pacijenata (medijan: 351 dan). Rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan i rivaroksaban od 10 mg jedanput na dan, bili su uspoređeni sa 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan.
Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija, definisana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije sa ili bez smrtnog ishoda.
U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti Tabelu 6), dokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p<0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena, u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4% vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 3 mjeseca, 60,1% u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 6 mjeseci i 62,8% u vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i incidencije ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja), bile su slične u obje liječene skupine.
|
Tabela 6: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein DVT
|
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom dubokom venskom trombozom
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=1731
|
Enoksaparin/ antagonist vitamina Kb)
3, 6 ili 12 mjeseci
N=1718
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
36
(2,1 %)
|
51
(3,0 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
20
(1,2 %)
|
18
(1,0 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
14
(0,8 %)
|
28
(1,6 %)
|
|
Simptomatski PE i DVT
|
1
(0,1 %)
|
0
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
koju se ne može isključiti PE
|
4
(0,2 %)
|
6
(0,3 %)
|
|
Veća ili klinički značajna manja krvarenja
|
139
(8,1 %)
|
138
(8,1 %)
|
|
Veća krvarenja
|
14
(0,8 %)
|
20
(1,2 %)
|
Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan tokom 3 sedmice, te potom 20 mg jedanput na dan
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K
p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 2,0); omjer hazarda: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)
U ispitivanju Einstein PE (vidjeti Tabelu 7) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57%, 62% i 65% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim tercilima i incidencije ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).
Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su nešto niže u skupini liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)), nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidencija sekundarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) bila je niža u skupini liječenoj rivaroksabanom (1,1% (26/2412), nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (2,2% (52/2405)) uz omjer hazarda od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).
|
Tabela 7: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein PE
|
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
4832 pacijenta s akutnom simptomatskom plućnom embolijom
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
3, 6 ili 12 mjeseci N=2419
|
Enoksaparin/ antagonist vitamina Kb)
3, 6 ili 12 mjeseci N=2413
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
50
(2,1 %)
|
44
(1,8 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
23
(1,0 %)
|
20
(0,8 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
18
(0,7 %)
|
17
(0,7 %)
|
|
Simptomatski PE i DVT
|
0
|
2
(< 0,1 %)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
koju se ne može isključiti PE
|
11
(0,5 %)
|
7
(0,3 %)
|
|
Veće ili klinički značajno manje krvarenje
|
249
(10,3 %)
|
274
(11,4 %)
|
|
Veće krvarenje
|
26
(1,1 %)
|
52
(2,2 %)
|
Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan tokom 3 sedmice, te potom 20 mg jedanput na dan
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K
p < 0,0026 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 2,0); omjer hazarda: 1,123 (0,749–1,684)
- Provedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE _,mn vnm,.(vidjeti Tabelu 8).
|
Tabela 8: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz objedinjene analize ispitivanja faze III Einstein DVT i Einstein PE
|
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
8281 pacijent s akutnom simptomatskom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
3, 6 ili 12 mjeseci N=4150
|
Enoksaparin/ antagonist vitamina Kb)
3, 6 ili 12 mjeseci N=4131
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
86
(2,1 %)
|
95
(2,3 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
43
(1,0 %)
|
38
(0,9 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
32
(0,8 %)
|
45
(1,1 %)
|
|
Simptomatski PE i DVT
|
1
(< 0,1 %)
|
2
(< 0,1 %)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/smrt za
koju se ne može isključiti PE
|
15
(0,4 %)
|
13
(0,3 %)
|
|
Veće ili klinički značajno manje krvarenje
|
388
(9,4 %)
|
412
(10,0 %)
|
|
Veće krvarenje
|
40
(1,0 %)
|
72
(1,7 %)
|
Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan tokom 3 sedmice, te potom 20 mg jedanput na dan
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K
p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 1,75); omjer
hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186)
Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i veća krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz omjer hazarda od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).
U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban je bio superioran placebu kod primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti. Kod primarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja), postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidencija u pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan, pri poređenju s placebom. Sekundarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja), pokazao je više stope u pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan, u odnosu na placebo.
Tabela 9: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein Extension
|
Populacija uključena u ispitivanje
|
1197 pacijenata koji su nastavili liječenje i prevenciju ponavljajuće venske tromboembolije
|
|
Terapijska doza i trajanje liječenja
|
Rivaroksabana)
6 ili 12 mjeseci
N=602
|
Placebo
6 ili 12 mjeseci
N=594
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE*
|
8
(1,3 %)
|
42
(7,1 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući PE
|
2
(0,3 %)
|
13
(2,2 %)
|
|
Simptomatski ponavljajući DVT
|
5
(0,8 %)
|
31
(5,2 %)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/Smrt za koju se ne može isključiti PE
|
1
(0,2 %)
|
1
(0,2 %)
|
|
Veća krvarenja
|
4
(0,7 %)
|
0
(0,0 %)
|
|
Klinički značajna manja krvarenja
|
32
(5,4 %)
|
7
(1,2 %)
|
a) Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan
* p < 0,0001 (superiornost), omjer hazarda: 0,185 (0,087-0,393)
U ispitivanju Einstein Choice (Tabela 10) rivaroksaban od 20 mg i rivaroksaban od 10 mg bili su superiorni acetilsalicilatnoj kiselini od 100 mg za primarni ishod djelotvornosti. Glavni ishod ispitivanja sigurnosti (veća krvarenja) bio je sličan u pacijenata lijekovima rivaroksaban od 20 mg i rivaroksaban od 10 mg jedanput na dan pri poređenju i s acetilsalicilatnom kiselinom od 100 mg.
Tabela 10: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein Choice
|
Populacija uključena u
ispitivanje
|
3396 pacijenta nastavilo je s prevencijom ponavljajuće venske tromboembolije
|
|
Terapijska doza
|
Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan
N=1107
|
Rivaroksaban 10 mg jedanput na dan
N=1127
|
Acetilsalicilatna kiselina 100 mg jedanput na dan
N=1131
|
|
Trajanje liječenja, medijan [interkvartilni raspon]
|
349 [189-362] dana
|
353 [190-362] dana
|
350 [186-362] dana
|
|
Simptomatski ponavljajući
|
17
|
13
|
50
|
|
VTE
|
(1,5%)*
|
(1,2%)**
|
(4,4%)
|
|
Simptomatski
|
6
|
6
|
19
|
|
ponavljajući PE
|
(0,5%)
|
(0,5%)
|
(1,7%)
|
|
Simptomatski
|
9
|
8
|
30
|
|
ponavljajući DVT
|
(0,8%)
|
(0,7%)
|
(2,7%)
|
|
PE sa smrtnim ishodom/Smrt za koju se ne može isključiti PE
|
2
(0,2%)
|
0
|
2
(0,2%)
|
|
Simptomatski ponavljajući
|
19
(1,7%)
|
18
(1,6%)
|
56
(5,0%)
|
|
VTE, infarkt miokarda,
moždani udar ili sistemska embolija koja nije vezana uz
|
|
centralni nervni sistem
|
|
Veća krvarenja
|
6
(0,5%)
|
5
(0,4%)
|
3
(0,3%)
|
|
Klinički značajna manja
|
30
|
22
|
20
|
|
krvarenja
|
(2,7%)
|
(2,0%)
|
(1,8%)
|
|
Simptomatski ponavljajući VTE ili veće krvarenje (neto klinička korist)
|
23
(2,1%)+
|
17
++
|
53
(4,7%)
|
(1,5%)
* p<0,001 (superiornost) Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiornost) Rivaroksaban 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalni)
++ Rivaroksaban10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominalni)
Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajuću vensku tromboemboliju, veće krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata s akutnom dubokom venskom trombozom kako bi se ispitala dugotrajna sigurnost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacijsku terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa većeg krvarenja bila je 0,7%, ponavljajuće venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući dob, rak i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratificirana analiza prema vjerojatnosti sklonosti (engl. Propensity Score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali preostali ometajući faktori (engl. Residual Confounding) mogu, usprkos tome, uticao na rezultate. Prilagođeni omjeri hazarda za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bili su za veće krvarenje 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za ponavljajuću vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.
Pacijenti s visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
U randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sponzoriranom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je uspoređen s varfarinom u pacijenata s anamnezom tromboze kojima je dijagnosticiran antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u skupini koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U skupinu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizirano je 59 ispitanika (15 mg u pacijenata s klirensom kreatinina <50 ml/min), a u skupinu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se u 12% pacijenata randomiziranih u skupinu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U pacijenata randomiziranih u skupinu koja je primala varfarin, nije bilo prijavljenih događaja. U 4 pacijenata (7%) iz skupine koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenata (3 %) iz skupine koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
