Farmakoterapijska grupa: Antagonisti angiotenzina II, čisti (monokomponentni). ATC kod: C09CA01.
Losartan je sintetički oralni antagonist receptora (tip AT1) angiotenzina. Angiotenzin II, potentni vazokonstriktor, primarni je aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važna determinanta patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se veže za AT1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlijezda, bubrezi i srce) i pokreće nekoliko važnih bioloških aktivnosti, uključujući i vazokonstrikciju i otpuštanje aldosterona. Angiotenzin II također stimulira proliferaciju ćelija glatkih mišića.
Losartan selektivno blokira AT1 receptor. In vitro i in vivo, losartan i njegov farmakološki aktivni metabolit karboksilne kiseline E-3174 blokiraju sva fiziološki relevantna djelovanja angiotenzina II, bez obzira na izvor ili način njegove sinteze.
Losartan nema agonistički učinak, niti blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale važne za kardiovaskularnu regulaciju. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Stoga, nema potenciranja neželjenih djelovanja posredovanih bradikininom.
Tokom primjene losartana, zbog otklanjanja negativne povratne sprege angiotenzina II na sekreciju renina, dolazi do pojačane aktivnosti renina u plazmi (PRA). Pojačana PRA dovodi do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos tim povećanjima, održano je antihipertenzivno djelovanje i supresija koncentracije aldosterona u plazmi, indicirajući efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida primjene losartana, PRA i angiotenzin II vraćaju se na početne vrijednosti unutar perioda od 3 dana.
Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju daleko veći afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit losartana je 10 do 40 puta aktivniji od iste količine losartana.
Ispitivanja hipertenzije
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pacijenata s blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom, losartan primijenjen jedanput na dan proizveo je statistički značajno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska. Mjerenjem krvnog pritiska 24 sata nakon doziranja, u odnosu na mjerenje 5 do 6 sati nakon doziranja, dokazano je da je krvni pritisak ostao snižen tokom 24 sata, a prirodni dnevni ritam bio je održan. Smanjenje krvnog pritiska na kraju doznog intervala, iznosilo je 70-80% smanjenja evidentiranog 5 do 6 sati nakon doze.
Prekid primjene losartana u pacijenata s hipertenzijom, nije rezultirao naglim porastom krvnog pritiska (rebound). Uprkos velikom sniženju krvnog pritiska kojeg je proizveo, losartan nije imao klinički značajan efekt na frekvenciju srca.
Losartan je podjednako efikasan u muškaraca i u žena, te u mlađih (u dobi do 65 godina) i u starijih hipertenzivnih pacijenata.
Ispitivanje LIFE
LIFE (The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) je bilo randomizirano, trostruko-slijepo i aktivno-kontrolirano ispitivanje, koje je uključivalo ukupno 9193 pacijenata s hipertenzijom, u dobi od 55 do 80 godina, s elektrokardiografski dokumentiranom hipertrofijom lijeve srčane komore. Pacijenti su bili randomizirani u 2 grupe; jedni su primali 50 mg losartana jedanput na dan, a drugi 50 mg atenolola jedanput na dan. Ako se nije postigla ciljna vrijednost krvnog pritiska (<140/90 mmHg), prvo se dodavao hidroklortiazid (12,5 mg), a potom se, po potrebi, povećavala doza losartana ili atenolola na 100 mg jedanput na dan. Također, drugi antihipertenzivni lijekovi (izuzimajući ACE inhibitore, antagoniste angiotenzina II ili beta-blokatore) dodavani su u svrhu ostvarivanja ciljne vrijednosti krvnog pritiska.
Praćenje pacijenata trajalo je prosječno 4,8 godina.
Primarni ishod ispitivanja bila je kompozit kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, izražena putem smanjenja kombinirane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Redukcija krvnog pritiska bila je značajna i slična u obje grupe ispitanika. Liječenje losartanom rezultiralo je redukciom rizika od 13,0% (p=0,021, 95% interval pouzdanosti 0,77-0,98), u poređenju s liječenjem atenololom, za pacijente koji su dostiglii primarni kompozitni ishod. To se uglavnom pripisuje smanjenju incidence moždanog udara. Liječenje losartanom umanjilo je rizik od moždanog udara za 25%, u poređenju s liječenjem atenololom (p=0,001 95% interval pouzdanosti 0,63-0,89). Dvije terapijske grupe nisu su se značajno razlikovale u odnosu na stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda.
Rasa
U kliničkom ispitivanju LIFE, pripadnici crne rase liječeni losartanom bili su izloženi većem riziku od primarnog kombiniranog ishoda, tj., kardiovaskularnog događaja (npr. kardijalni infarkt, kardiovaskularna smrt) i posebno moždanog udara, u odnosu na pripadnike crne rase liječene atenololom. Zbog toga se rezultati LIFE ispitivanja dobiveni poređenjem liječenja losartanom i atenololom, a s obzirom na kardiovaskularni morbiditet/mortalitet, ne odnose na pripadnike crne rase s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve srčane komore.
Ispitivanje RENAAL
RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) je bilo kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno širom svijeta, u kom je participiralo 1513 pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 i proteinurijom, sa ili bez hipertenzije, a od toga 751 pacijent primao je losartan.
Cilj ispitivanja bio je dokazati zaštitno djelovanje losartan kalija na bubrege, osim i iznad dobrobiti nastale snižavanjem krvnog pritisaka.
Pacijenti s proteinurijom i koncentracijom serumskog kreatinina 1,3-3,0 mg/dl, bili su randomizacijom raspoređeni u grupu koja je primala losartan 50 mg jedanput na dan (doza je po potrebi titrirana u svrhu postizanja odgovora krvnog pritiska) ili u grupu koja je primala placebo, a prema iskustvu konvencionalne terapije koja isključuje ACE inhibitore i antagoniste angiotenzina II.
Istraživači su bili instruirani da po potrebi dozu ispitivanog lijeka titriraju do 100 mg na dan; 72% pacijenata su najveći dio vremena primali dozu od 100 mg na dan. Prema potrebi, pacijentima u obje grupe bilo je dopušteno primjenjivati dodatnu antihipertenzivnu terapiju (diuretici, antagonisti kalcija, blokatori alfa- i beta-receptora i antihipertenzivi s centralnim djelovanjem). Pacijenti su praćeni do 4,6 godina (u prosjeku 3,4 godine). Primarni ishod bio je kompozitni, dobiven udvostručenjem serumskog kreatinina završnog stadija bubrežnog zatajenja (potreba za dijalizom ili transplantacijom bubrega) ili smrt.
Rezultati su pokazali da je liječenje losartanom (327 događaja), u komparaciji s placebom (359 događaja), rezultiralo 16,1% smanjenjem rizika (p=0,022) u broju pacijenata koji su dostigli primarni kompozitni ishod. Rezultati su pokazali statistički značajno smanjenje rizika u pacijenata liječenih losartanom za sljedeće pojedinačne i kombinirane komponente primarnog ishoda: 25,3% smanjenje rizika od udvostručenja serumskog kreatinina (p=0,006); 28,6% smanjenje rizika od završnog stadija bubrežnog zatajenja (p=0,002); 19,9% smanjenje rizika od završnog stadija bubrežnog zatajenja ili smrti za (p=0,009); 21,0% smanjenje rizika od udvostručenja serumskog kreatinina ili završnog stadija bubrežnog zatajenja (p=0,01).
Između dvije terapijske grupe nije bilo statistički značajne razlike u stopi mortaliteta zbog svih uzroka. U ovom ispitivanju losartan se općenito dobro podnosio, što pokazuje stopa prekida liječenja zbog neželjenih djelovanja, koja je bila usporediva s onom u placebo grupi.
Ispitivanje HEAAL
The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) je bilo kontrolirano kliničko ispitivanje, provedeno širom svijeta, u kojem su participirala 3834 pacijenta sa zatajenjem srca (NYHA klasa II-IV), uzrasta od 18 do 98 godina, koji nisu podnosili liječenje s ACE inhibitorima. Pacijenti su primali 50 mg losartana jedanput na dan ili 150 mg losartana, prema iskustvu konvencionalne terapije koja isključuje ACE inhibitore.
Ispitivanje je trajalo više od 4 godine (srednje trajanje praćenja pacijenata iznosilo je 4,7 godina). Primarni ishod bio je kompozitni, a sastojao se od smrti zbog svih uzroka ili hospitalizacije zbog srčanog zatajenja.
Rezultati su pokazali da je liječenje sa 150 mg losartana (828 događaja), u poređenju s 50 mg losartana (889 događaja), rezultiralo smanjenjem rizika za 10,1% (p=0,027 95% interval pouzdanosti 0,82-0,99) u broju pacijenata koji su dostigli primarni kompozitni ishod. To se uglavnom može pripisati smanjenju incidence hospitalizacija zbog srčanog zatajenja. Liječenje sa 150 mg losartana rezultiralo je smanjenjem rizika od hospitalizacije zbog srčanog zatajenja za 13,5%, u poređenju s 50 mg losartana (p=0,025 95% interval pouzdanosti 0,76-0,98). Stopa smrti zbog svih uzroka nije se značajno razlikovala između terapijskih grupa. Oštećenje bubrega, hipotenzija i hiperkalijemija bili su češći u grupi koja je primala 150 mg, nego u grupi koja je primala 50 mg losartana, ali ti neželjeni događaji nisu rezultirali značajnim povećanjem prekida liječenja u grupi koja je primala 150 mg losartana.
Ispitivanja ELITE I i ELITE II
U ispitivanju ELITE, provedenom u trajanju od 48 sedmica u 722 pacijenta sa zatajenjem srca (NYHA klasa II-IV), nije primijećena razlika između pacijenata liječenih losartanom i pacijenata liječenih kaptoprilom, a s obzirom na primarni ishod (dugoročna promjena funkcije bubrega). U kliničkom ispitivanju ELITE I, uočeno je da je losartan (komparacija s kaptoprilom) smanjio rizik od smrti, no to nije bilo potvrđeno u narednom kliničkom ispitivanju ELITE II, čiji opis slijedi u daljnjem tekstu.
U ispitivanju ELITE II, losartan 50 mg jedanput na dan (početna doza od 12,5 mg, povišena na 25 mg, a zatim na 50 mg, jedanput na dan), uspoređivan je s kaptoprilom 50 mg tri puta na dan (početna doza od 12,5 mg, povišena na 25 mg i zatim na 50 mg, tri puta na dan). Primarni ishod ovog prospektivnog ispitivanja bio je mortalitet zbog svih uzroka.
U ovom ispitivanju, ukupno 3152 pacijenta sa zatajenjem srca (NYHA klasa II-IV) praćeni su gotovo dvije godine (srednje trajanje praćenja pacijenata iznosilo je 1,5 godina), kako bi se utvrdilo da li je losartan superiorniji u odnosu na kaptopril u reduciranju mortaliteta zbog svih uzroka. Prema primarnim ishodima, nije bilo statistički značajne razlike između losartana i kaptoprila u smanjivanju mortaliteta zbog svih uzroka.
U oba komparator-kontrolirana klinička ispitivanja (nisu bila placebo-kontrolirana) pacijenata sa zatajenjem srca, podnošljivost losartana bila je superiornija u odnosu na podnošljivosti kaptoprila, što je zaključeno temeljem značajno niže stope prekida liječenja zbog neželjenih djelovanja, kao i zbog značajno niže učestalosti kašlja.
Povećana smrtnost bila je uočena u ELITE II ispitivanju u maloj podgrupi ispitanika (22% od svih pacijenata sa zatajenjem srca), koji su na početku primali beta-blokatore.
Dvostruka blokada sistema renin-angiozenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike randomizirane, kontrolirane studije ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Vetaerans Affairs Nephropathy in Diabetes), istraživale su primjenu kombinacije ACE-inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u pacijenata s historijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili s dijabetesom melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje provedeno u pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 i s dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekt na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen i povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti rezultati relevantni su i za druge ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju konkomitantno primjenjivati u pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje dobrobiti dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora, u pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 i s hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili s oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su bili brojčano učestaliji u grupi koja je primala aliskiren, nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska hipertenzija
Antihipertenzivno djelovanje losartana određivano je u kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 177 pedijatrijskih pacijenata s hipertenzijom, u dobi od 6 do 16 godina, s tjelesnom težinom >20 kg i brzinom glomerularne filtracije >30 ml/min/1,73 m2. Pacijenti s tjelesnom težinom >20 kg do <50 kg primali su 2,5 mg, 25 mg ili 50 mg losartana na dan, dok su pacijenti s tjelesnom težinom >50 kg primali 5 mg, 50 mg ili 100 mg losartana na dan. Nakon tri sedmice liječenja, losartan primijenjen jedanput na dan smanjio je donji krvi pritisak na način ovisan o dozi.
U cjelini, terapijski odgovor ovisio je o dozi. Odnos terapijskog odgovora i doze bio je izrazito uočljiv u grupi koja je primala nisku dozu losartana, u poređenju s grupom koja je primala srednju dozu (period I: -6,2 mmHg vs. 11,65 mmHg), ali je taj odnos bio umanjen kada se grupa koja je primala srednju dozu, poredila s grupom koja je primala visoku dozu losartana (period I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Pokazalo se da najniže ispitivane doze (2,5 mg i 5 mg, koje su odgovarale prosječnoj dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg) ne pružaju konzistentnu antihipetenzivnu efikasnost.
Ovi rezultati bili su potvrđeni tokom perioda II ispitivanja, u kojem su pacijenti bili randomizirani da nastave primjenu losartana ili primjenjuju placebo, nakon tri sedmice terapije. Razlika u povišenju krvnog pritiska, u poređenjui s placebom, bila je najveća u grupi koja je primala srednju dozu (6,70 mmHg uz srednju dozu vs. 5,38 mmHg uz visoku dozu). Povišenje najnižeg dijastoličkog krvnog pritiska bilo je isto u pacijenata koji su primali placebo i u onih koji su nastavili primjenjivati losartan pri najnižoj dozi u svakoj grupi, ponovo sugerirajući da najniža doza losartana u svakoj grupi nije imala značajan antihipertenzivni efekat.
Dugoročni efekti losartana na rast, pubertet i opći razvoj nisu ispitivani. Nije još utvrđena ni dugoročna efikasnost antihipertenzivne terapije s losartanom u djetinjstvu, u odnosu na kasnije smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
U djece s hipertenzijom (N=60) i djece s normalnim krvnim pritiskom (N=246) koja su imala proteinuriju, učinak losartana na proteinuriju evaluiran je u placebo- i aktivno-kontroliranom (amlodipin) kliničkom ispitivanju, u trajanju od 12 sedmica. Proteinurija je definirana kao omjer proteina i kreatinina u urinu >0,3. Pacijenti s hipertenzijom (u dobi od 6 do 18 godina), randomizirani su u grupu koja je primala losartan (n=30) ili grupu koja je primala amlodipin (n=30). Pacijenti s normalnim krvnim pritiskom (u dobi od 1 do 18 godina), randomizirani su u grupu koja je primala losartan (n=122) ili grupu koja je primala placebo (n=124). Losartan se primjenjivao u dozi od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksimalno 100 mg na dan). Doza amlodipina iznosila je 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalno 5 mg na dan).
U cjelini, nakon 12 sedmica liječenja, pacijenti koji su primali losartan imali su statistički značajno smanjenje proteinurije u odnosu na početnu vrijednost (36%), u komparaciji s povećanjem proteinurije (1%) u placebo/amlodipin grupi (p<0,001). Pacijenti s hipertenzijom koji su primali losartan, imali su smanjenje početne proteinurije od -41,5% (95% Cl -29,9;-51,1), u odnosu na +2,4% (95% CI -22,2;14,1) u grupi koja je primala amlodipin. Pad sistoličnog i dijastoličnog krvnog pritiska bio je veći u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8 mmHg), nego u grupi koja je primala amlodipin (-0.1/+0.8 mmHg). U normotenzivne djece, malo sniženje krvnog pritiska uočeno je u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg), u poređenju s grupom koja je primala placebo. Nije zabilježena značajna korelacija između pada proteinurije i pada krvnog pritisaka. Pa ipak, postoji mogućnost da je pad krvnog pritiska bio, bar djelomično, odgovoran za pad proteinurije (u grupi pacijenata liječenoj losartanom).
Dugoročni efekti losartana u djece s proteinurijom, istraživani su u periodu do 3 godine, u otvorenoj fazi praćenja produžene sigurnosti istog ispitivanja, u koju su bili pozvani svi pacijenti koji su završili bazično ispitivanje u trajanju od 12 sedmica. Ukupno 268 pacijenata uključeno je u otvorenu fazu praćenja produžene sigurnosti, gdje su bili ponovo randomizirani u grupu koja je primala losartan (N=134) ili grupu koja je primala enalapril (N=134), pri čemu je 109 pacijenata praćeno ≥3 godine (prethodno utvrđena završna tačka od >100 pacijenata koji su završili period od 3 godine praćenja u produženoj fazi). Rasponi doza primijenjenih prema nahođenju istraživača bili su 0,30 do 4,42 mg/kg/dan za losartan i 0,2 do 1,13 mg/kg/dan za enalapril. Tokom produžene faze ispitivanja, u većine pacijenata nisu bile prekoračene maksimalne dnevne doze od 50 mg za osobe koje imaju <50 kg, a 100 mg za osobe koje imaju >50 kg.
Ukratko, rezultati praćenja produžene sigurnosti ukazuju da se losartan općenito dobro podnosio i da je dovodio do održanog smanjenja proteinurije, bez značajne promjene brzine glomerularne filtracije tokom 3 godine. U pacijenata s normalnim krvnim pritiskom (n=205), enalapril je u odnosu na losartan imao brojčano veći učinak na proteinuriju (-33,0% (95% CI -47,2;-15.0) vs. -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)), kao i na brzinu glomarularne filtracije (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) vs. -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m2)). U pacijenata s hipertenzijom (n=49), losartan je imao brojčano veći učinak na proteinuriju (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) vs. -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)), kao i na brzinu glomerularne filtracije (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) vs. -13,4 (95% CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73 m2.
Provedeno je jedno otvoreno kliničko ispitivanje doznog raspona losartana, kako bi se ispitale njegova sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih pacijenata s hipertenzijom, uzrasta od 6 mjeseci do 6 godina. Ukupno 101 pacijent bio je randomiziran za jednu od tri različite početne doze losartana: niska doza od 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednja doza od 0,3 mg/kg/dan (N=34) ili visoka doza od 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od tog broja, njih 27 bili su djeca uzrasta od 6 do 23 mjeseca. Ispitivani lijek bio je titriran na slijedeći dozni nivo u 3., 6. i 9. sedmici ispitivanja, u pacijenata koji nisu imali ciljnu vrijednost krvnog pritiska i koji još nisu dostigli maksimalnu dozu losartana (1,4 mg/kg/dan, pri tom ne prelazeći dozu od 100 mg/dan).
Od 99 pacijenata koji su primali ispitivani lijek, 90 (90,9%) pacijenata nastavilo je participirati produžetak ispitivanja, uz kontrolne posjete svaka 3 mjeseca. Srednje trajanja liječenja iznosilo je 264 dana.
Ukratko, srednje smanjenje krvnog pritiska u odnosu na bazičnu vrijednost, slično je u svim terapijskim grupama (promjena sistoličkog krvnog pritiska od početka do 3. sedmice liječenja iznosila je -7,3 mmHg u grupi koja je primala nisku dozu, - 7,6 mmHg u grupi koja je primala srednju dozu, a -6,7 mmHg u grupi koja je primala visoku dozu). Smanjenje dijastoličkog krvnog pritiska od početka do 3. sedmice liječenja iznosilo -8,2 mmHg u grupi koja je primala nisku dozu, -5,1 mmHg u grupi koja je primala srednju dozu, a -6,7 mmHg u grupi koja je primala visoku dozu; međutim nije bilo statistički značajnog, dozno-ovisnog efekta na sistolički i dijastolički krvni pritisak.
Losartan se općenito dobro podnosio u hiperzenzivne djece uzrasta od 6 mjeseci do 6 godina, nakon 12 sedmica liječenja dozom od 1,4 mg/kg. Sveukupni sigurnosni profil pokazao se usporedivim između terapijskih grupa.