Farmakoterapijska grupa: Lijekovi koji modificiraju lipide, inhibitori HMG CoA reduktaze.
ATC kod: C10AA05.
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima (limitirajući u odnosu na brzinu) odgovornog za konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u lipoprotein vrlo niske gustoće (VLDL), te potom ispuštaju u plazmu da bi bili isporučeni perifernim tkivima. Lipoprotein niske gustoće (LDL) se formira iz VLDL-a, a katabolizira se primarno putem receptora s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).
Atorvastatin smanjuje koncentracije holesterola u plazmi i lipoproteina u serumu, inhibirajući HMGCoA reduktazu i posljedično biosintezu holesterola u jetri, a povećavajući broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, što rezultira poticanjem preuzimanja i katabolizma LDL-a.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do izrazitog i kontinuiranog povećanja aktivnosti LDL receptora, udruženog s korisnom promjenom u kvalitetu cirkulirajućih LDL čestica. Atorvastatin je djelotvoran u smanjenju LDL-C i u pacijenata s homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, koji obično ne reaguju na lijekove za snižavanje lipida.
U ispitivanju odgovora na dozu, pokazano je da atorvastatin smanjuje koncentracije ukupnog holesterola (30%-46%), LDL holesterola (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%), a dovodi do varijabilnih povećanja HDL holesterola i apolipoproteina A1. Ti rezultati su konzistentni u pacijenata s homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnim oblicima hiperholesterolemije i mješovitom hiperlipidemijom, uključujući i pacijente s dijabetesom melitusom neovisnom o inzulinu.
Smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina B dokazano reducira rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
U multicentričnoj, otvorenoj studiji primjene lijeka u humane svrhe, u trajanju od 8 sedmica, s mogućom produženom fazom različitog trajanja, uključeno je 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju. U ovih 89 pacijenata, prosječno smanjenje LDL holesterola bilo je aproksimativno 20%. Atorvastatin se primjenjivao u dozama do 80 mg na dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL studiji (od eng. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), procjenjivan je efekt intenzivnog smanjivanja lipida s atorvastatinom u dozi od 80 mg i efekt standardnog smanjivanja lipida s pravastatinom u dozi od 40 mg, na koronarnu aterosklerozu u pacijenata s koronarnom bolesti srca, a pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUZV), tokom angiografije. U ovoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUZV je izvršen na početku i nakon 18 mjeseci liječenja u 502 pacijenata. U grupi liječenoj atorvastatinom (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.
Na početku studije, srednji procent promjene u ukupnom volumenu ateroma (primarni kriterij studije) iznosio je 0,4% (p=0,98) u grupi liječenoj atorvastatinom, a +2,7% (p=0,001) u grupi liječenoj pravastatinom (n=249). U poređenju s pravastatinom, efekti atorvastatina su bili statistički značajni (p=0,02). Efekt intenzivnog smanjivanja lipida na krajnje kardiovaskularne ishode (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt), nije bio istražen u ovoj studiji.
U grupi liječenoj atorvastatinom, LDL holesterol je smanjen na prosječnu vrijednost od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), s početne vrijednosti od 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a u grupi liječenoj pravastatinom, LDL holesterol je smanjen na prosječnu vrijednost od 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), s početne vrijednosti od 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin također znatno smanjuje srednju vrijednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: - 18,4%, p<0,0001), srednju vrijednost nivoa triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) i srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin povećava srednju vrijednost HDL holesterola za 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). U grupi liječenoj atorvastatinom, srednja vrijednost C reaktivnog proteina smanjena je za prosječno 36,4%, u poređenju s 5,2%-nim smanjenjem u grupi liječenoj pravastatinom (p<0,0001).
Rezultati studije dobiveni primjenom doze jačine od 80 mg stoga se ne mogu ekstrapolirati na doze manje jačine.
Profili sigurnosti i podnošljivosti, u obje liječene grupe, bili su usporedivi
Efekt intenzivnog smanjivanja lipida, na glavne kardiovaskularne ishode, nije istražen u ovoj studiji. Zbog toga, klinički značaj ovih prikazanih rezultata, s obzirom na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja, je nepoznat.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiji, atorvastatin u dozi od 80 mg procjenjivan je u 3.086 pacijenata (atorvastatin n=1.538; placebo n=1.548) s akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q vala ili nestabilna angina). Liječenje je započeto tokom akutne faze nakon prijema u bolnicu, a trajalo je 16 sedmica. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan, produžilo je vrijeme pojave združenog primarnog krajnjeg ishoda definisanog kao smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, nefatalni infarkt miokarda, reanimirani kardijalni arest ili angina pektoris s dokazima ishemije miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju, upućujući na smanjenje rizika za 16% (p=0,048). Razlog tome je uglavnom bilo 26%-tno smanjenje ponovljenih hospitalizacija u pacijenata s anginom pektoris, koji su imali dokazanu ishemiju miokarda (p=0,018). Drugi sekundarni krajnji ishodi nisu samostalno dosegnuli statističku značajnost (ukupno: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Profil sigurnosti atorvastatina u MIRACL studiji podudara se s onim koji je opisan u dijelu 4.8.
Prevencija kardiovaskularne bolesti
Efekt atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca, procjenjivan je u randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (od eng. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacijenti su imali hipertenziju, bili su u dobi od 40-79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine, a imali su nivoe ukupnog holesterola ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 3 prethodno definisana kardiovaskularna faktora rizika: muški spol, dob ≥55 godina, pušenje, dijabetes, anamnezu koronarne bolesti srca u rođaka prvog koljena, odnos ukupnog holesterola: HDL holesterola >6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju lijevog ventrikula, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju/albuminuriju. Nisu svi uključeni pacijenti procijenjeni kao visoko rizični na pojavu prvog kardiovaskularnog događaja. Pacijenti su liječeni antihipertenzivima (režim baziran na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg na dan (n=5.168) ili placebom (n=5.137).
Efekt atorvastatina na smanjenje apsolutnih i relativnih rizika bio je sljedeći:
|
Događaj
|
Smanjenje
relativnog
rizika (%)
|
Broj događaja
(atorvastatin vs
placebo)
|
Smanjenje
apsolutnog
rizika1 (%)
|
p-vrijednost
|
|
Fatalna KBS plus nefatalni IM
|
36%
|
100 vs. 154
|
1,1%
|
0,0005
|
|
Ukupni kardiovaskularni
događaji i postupci
revaskularizacije
|
20%
|
389 vs. 483
|
1,9%
|
0,0008
|
|
Ukupni koronarni događaji
|
29%
|
178 vs 247
|
1,4%
|
0,0006
|
1 Na temelju razlike u stopama neobrađenih događaja, koji su se pojavili tokom prosječnog praćenja od 3,3 godine.
KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda.
Ukupan mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 vs. 212 događaja, p=0,17 i 74 vs. 82 događaja, p=0,51). U analizama podgrupa prema spolu (81% muškaraca, 19% žena), koristan efekt atorvastatina uočen je u muškaraca, ali se nije mogao ustanoviti u žena, vjerovatno zbog niske stope događaja u podgrupi žena. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet bili su brojčano veći u pacijentica (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je značajna terapijska interakcija uz bazičnu antihipertenzivnu terapiju. Primarni ishod (fatalna KBS plus nefatalni MI) bio je znatno smanjen uz atorvastatin u pacijenata liječenih s amlodipinom (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u pacijenata liječenih s atenololom (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efekt atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest, također je procjenjivan u randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričkoj, placebom-kontrolisanoj studiji CARDS (od eng. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study,) u pacijenata s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40-75 godina, bez prethodne anamneze kardiovaskularne bolesti, s LDL holesterolom ≤4,14 mmol/l (160 mg/dL) i TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dL). Svi pacijenti imali su najmanje 1 od sljedećih faktora rizika: hipertenziju, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju, ili su bili pušaći.
Pacijenti su liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg na dan (n=1.428) ili placebom (n=1.410), uz prosječno praćenje od 3,9 godina.
Efekt atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je sljedeći:
|
Događaj
|
Smanjenje
relativnog
rizika (%)
|
Broj događaja
(atorvastatin vs
placebo)
|
Smanjenje
apsolutnog
rizika1 (%)
|
p-vrijednost
|
|
Veliki kardiovaskularni
događaji (fatalni i nefatalni
AIM, tihi IM, smrtni ishod zbog
akutne KBS, nestabilna angina,
CABG, PTCA,
revaskularizacija, moždani
udar)
|
37%
|
83 vs. 127
|
3,2%
|
0,0010
|
|
MI (fatalni i nefatalni AMI, tihi
MI)
|
42%
|
38 vs. 64
|
1,9%
|
0,0070
|
|
Moždani udari (fatalni i
nefatalni)
|
48%
|
21 vs. 39
|
1,3%
|
0,0163
|
1 Na temelju razlike u stopama neobrađenih događaja, koji su se pojavili tokom prosječnog praćenja od 3,9 godina.
AIM = akutni infarkt miokarda; CABG = aortokoronarna premosnica; KBS= koronarna bolest srca; MI = infarkt miokarda; PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.
Nije bilo dokaza o razlici u efektu terapije prema spolu pacijenata, dobi ili početnom nivou LDL holesterola. Uočen je povoljan trend stope mortaliteta (82 smrtna ishoda u grupi liječenoj placebom vs. 61 smrtnih ishoda, u grupi liječenoj atorvastatinom, p=0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL (od eng. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) studiji, ocjenjivan je efekt atorvastatina u dozi od 80 mg na dan ili placeba na moždani udar, u 4.731 pacijenata koji su imali moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar prethodnih 6 mjeseci, a u anamnezi nisu imali koronarnu bolest srca (KBS). 60% pacijenata bili su muškarci, u dobi od 21-92 godine (prosječna dob bila je 63 godine), a prosječne početne vrijednosti LDL-a bile su 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Srednji LDL holesterol iznosio je 73 mg/dL (1,9 mmol/L), tokom liječenja atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) tokom liječenja placebom. Prosječno praćenje pacijenata bilo je 4,9 godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio je rizik od primarnog ishoda fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon prilagodbe u odnosu na faktore na početku ispitivanja), u poređenju s placebom. Mortalitet bilo kojeg uzroka iznosio je 9,1% (216/2365) za atorvastatin, u odnosu na 8,9% (211/2366) za placebo.
U post-hoc analizi, atorvastatin u dozi od 80 mg, smanjio je incidencu ishemičnog moždanog udara (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), a povećao incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02), u poređenju s placebom.
- Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan u pacijenata koji su ušli u ispitivanje s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin versus 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), dok je rizik od ishemičnog moždanog udara u obje grupe bio sličan (3/45 za atorvastatin versus 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan u pacijenata koji su ušli u ispitivanje s prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin versus 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je rizik od ishemičnog moždanog udara u ovih pacijenata bio smanjen (79/708 za atorvastatin versus 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da je neto rizik od moždanog udara povećan u pacijenata s prethodnim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin u dozi od 80 mg na dan.
Opšti mortalitet (uslijed svih uzroka) bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin versus 10,4% za placebo (5/48), u podgrupi pacijenata s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Opšti mortalitet bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin versus 9,1% (64/701) za placebo, u podgrupi pacijenata s prethodnim lakunarnim infarktom.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija u pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Provedena je otvorena studija u trajanju od osam sedmica, u svrhu procjene farmakokinetike, farmakodinamike, sigurnosti i podnošljivosti atorvastatina u djece i adolescenata s genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i LDL holesterolom ≥4 mmol/L na početku ispitivanja. Obuhvaćeno je ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. U grupi A bilo je 15 djece uzrasta od 6 do 12 godina, Tannerovog stadija 1, a u grupi B bilo je 24 djece uzrasta od 10 do 17 godina Tannerovog stadija ≥2.
Početna doza atorvastatina bila je 5 mg na dan (tableta za žvakanje) u grupi A, a 10 mg na dan (tableta) u grupi B. Ako u ispitanika nije postignut ciljni nivo LDL holesterola <3,35 mmol/L u 4. sedmici i ako se atorvastatin dobro podnosio, bilo je dozvoljeno udvostručiti dozu atorvastatina.
Srednje vrijednosti za LDL holesterol, TC, VLDL holesterol, te Apo B smanjile su se u svih ispitanika u 2. sedmici. U ispitanika čija je doza udvostručena, uočena su dodatna smanjenja prije 2. sedmice, pri prvoj procjeni nakon povišenja doze. Prosječni procenti smanjenja lipidnih parametara bili su slični u obje grupe, bez obzira jesu li ispitanici ostali na svojoj početnoj dozi ili im je ona bila udvostručena. U 8. sedmici, u prosjeku, procent promjene početne vrijednosti LDL holesterola i TC bio je oko 40%, odnosno 30%, kroz raspon u izloženostima.
U drugoj otvorenoj studij, s jednom grupom pacijenata, 271 pedijatrijski pacijent uzrasta od 6 do 15 godina, muškog ili ženskog spola, s heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom liječen je atorvastatinom tokom perioda do tri godine. Uključenje u studiju zahtijevalo je potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i početni nivo LDL holesterola ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). U studiju je bilo uključeno 139 pedijatrijskih pacijenata Tannerovog stadija 1 (općenito uzrasta od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina (jedanput na dan) je bila 5 mg (tablete za žvakanje) u djece mlađe od 10 godina. Početna doza atorvastatina (jedanput na dan) u djece starije od 10 godina je bila 10 mg (tablete za žvakanje). Titriranje do više doze bilo je moguće za svu djecu a u cilju postizanja vrijednosti LDL holesterola <3,35 mmol/L. Srednja doza u djece uzrasta od 6 do 9 godina bila je 19,6 mg, a srednja doza u djece uzrasta od 10 godina i starije bila je 23,9 mg.
Srednja (+/- SD) početna vrijednost LDL holesterola bila je 6,12 (1,26) mmol/L, što je iznosilo približno 233 (48) mg/dL. Za finalne rezultate vidjeti Tabelu 3.
Podaci su bili konzistentni s izostankom djelovanja lijeka na bilo koji od parametara rasta i razvoja (tj. visinu, težinu, indeks tjelesne mase, Tannerov stadij, procjenu istraživača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) u pedijatrijskih pacijenata i adolescenata s heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, koji su primali terapiju atorvastatiom tokom trogodišnje studije. Nije zabilježena istraživačeva procjena uticaja lijeka na visinu, težinu, indeks tjelesne mase prema uzrastu ili spolu po posjeti.
|
Tabela 3: Djelovanje atorvastatina na snižavanje lipida u dječaka i djevojčica adolescentne dobi s heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/L)
|
|
Vremenska tačka
|
N
|
TC (S.D.)
|
LDL-C
(S.D.)
|
HDL-C
(S.D.)
|
TG (S.D.)
|
Apo (S.D.)#
|
|
Početna vrijednost
|
271
|
7,86 (1,30)
|
6,12 (1,26)
|
1,314 (0,2663)
|
0,93 (0,47)
|
1,42 (0.28)**
|
|
Mjesec 30
|
206
|
4,95 (0.77)*
|
3,25 (0,67)
|
1,327
(0,2796)
|
0,79 (0,38)*
|
0,90 (0,17)*
|
|
Mjesec 36/ET
|
240
|
5,12 (0,86)
|
3,45 (0,81)
|
1,308 (0,2739)
|
0,78 (0,41)
|
0,93 (0,20)***
|
|
TC=ukupni holesterol; LDL-C=holesterol niske gustoće; HDL-C=holesterol visoke gustoće; TG=trigliceridi; Apo B=apolipoprotein B; Mjesec 36/ET uključuje finalne podatke o posjetama za ispitanike koji su prekinuli učešće prije planirane vremenske tačke od 36 mjeseci, kao i kompletne 36-mjesečne rezultate
za ispitanike koji su učestvovali punih 36 mjeseci.
* =N za Mjesec 30 za ovaj parametar je bio 207; ** =početni N za ovaj parametar je bio 270; *** =N za Mjesec 36/ET za ovaj parametar je bio 243; # =g/L za Apo B.
|
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija u pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji, iza koje je slijedila otvorena faza studije, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica uzrasta od 10 do 17 godina (prosječni uzrast bio je 14,1 godina) s heterozigotnom familjarnom hiperholesterolemijom (FH) ili s teškom hiperholesterolemijom, randomizirano je u grupu koja je primala atorvastatin (n=140) ili grupu koja je primala placebo (n=47), tokom 26 sedmica, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 sedmica. Doza atorvastatina (jedanput na dan) bila je 10 mg tokom prve 4 sedmice, te je titrirana do 20 mg, ako je nivo LDL holesterola bio >3,36 mmol/L. Atorvastatin je znatno smanjio plazmatske nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida i apolipoproteina B, tokom 26 sedmica dvostruko-slijepe faze. Prosječna postignuta LDL-C vrijednost bila je 3,38 mmol/L (raspon:1,81-6,26 mmol/L) u grupi liječenoj atorvastatinom, u poređenju s 5,91 mmol/L (raspon: 3,93-9,96 mmol/L) u grupi liječenoj placebom, tokom 26 sedmica dvostruko-slijepe faze.
Naknadna pedijatrijska studija atorvastatina versus holestipol, u pacijenata uzrasta od 10 do 18 godina, s hiperholesterolemijom, pokazala je da je atorvastatin (N=25) uzrokovao znatno smanjenje LDL holesterola u 26. sedmici (p<0,05), pri komparaciji s holestipolom (N=31).
Studija primjene lijeka u humane svrhe u pacijenata s teškom hiperholesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperholesterolemiju), obuhvatila je 46 pedijatrijskih pacijenata liječenih atorvastatinom, koji je titriran u skladu s terapijskim odgovorom (neki su ispitanici primali 80 mg atorvastatina na dan). Studija je trajala 3 godine: LDL holesterol smanjen je za 36%.
Nije utvrđena dugoročna djelotvornost terapije atorvastatinom u djetinjstvu, u svrhu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.
Evropska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja atorvastatina u djece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u liječenju heterozigotne hiperholesterolemije, te u djece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u liječenju homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (miješane) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije, i za prevenciju kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2. u vezi informacija o primjeni u pedijatriji).
