Farmakoterapijska grupa: Inhibitori testosteron 5-alfa reduktaze.
ATC kod: G04CB02.
Dutasterid smanjuje nivoe dihidrotestosterona (DHT) u cirkulaciji inhibirajući i tip I i tip II izoenzima 5α-reduktaze koji su odgovorni za pretvaranje testosterona u DHT.
DUTASTERID KAO MONOTERAPIJA
Djelovanje na DHT/testosteron:
Djelovanje dnevnih doza dutasterida na smanjenje DHT je ovisno o dozi i može se primijetiti unutar 1-2 sedmice (smanjenje od 85% i 90%).
U pacijenata s BHP liječenih dutasteridom u dozi od 0,5 mg/dan, srednje smanjenje DHT u serumu je bilo 94% u prvoj godini i 93% u drugoj godini, a srednje povećanje testosterona u serumu je bilo 19% i u prvoj i u drugoj godini.
Djelovanje na volumen prostate:
Značajno smanjenje volumena prostate zabilježeno je već mjesec dana nakon početka liječenja, te se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001). Dutasterid je doveo do prosječnog smanjenja ukupnog volumena prostate od 23,6% (s početnih 54,9 ml na 42,1 ml) u 12. mjesecu u poređenju s prosječnim smanjenjem od 0,5% (s 54,0 ml na 53,7 ml) u placebo grupi. Značajno (p<0,001) smanjenje je također zabilježeno već nakon mjesec dana smanjenja volumena prelazne zone prostate, koja su nastavljena tokom 24 mjeseca, s prosječnim smanjenjem volumena prelazne zone prostate od 17,8% (s početnih 26,8 ml na 21,4 ml) u grupi koja je primala dutasterid, u poređenju s prosječnim povećanjem od 7,9% (s 26,8 ml na 27,5 ml) u grupi koja je primala placebo u 12. mjesecu. Smanjenje volumena prostate vidljivo tokom prve dvije godine liječenja u sklopu dvostruko slijepog ispitivanja, održano je i tokom dodatne dvije godine liječenja u
okviru produženih otvorenih studija. Smanjenje veličine prostate dovodi do poboljšanja simptoma i smanjuje rizik za nastanak AUR i operaciju prostate zbog BHP.
Klinička efikasnost i sigurnost
Dutasterid 0,5 mg/dan ili placebo je ispitivan u 4325 muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali prostatu ≥ 30 ml i vrijednost PSA unutar 1,5 – 10 ng/ml, u tri dvogodišnje, multicentrične, multinacionalne, placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe studije primarne efikasnosti. Studije su nastavljene do 4 godine kao produžene otvorene studije sa svim preostalim pacijentima u ispitivanju koji su dobijali istu dozu od 0,5 mg dutasterida. Trideset sedam posto početno placebo-randomiziranih pacijenata i 40% dutasterid-randomiziranih pacijenata učestvovalo je u četverogodišnjem ispitivanju. Većina (71%) od 2340 ispitanika uključenih u produžena otvorena ispitivanja završilo je dvije dodatne godine otvorenog terapijskog liječenja.
Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma Američkog urološkog društva (AUA-SI od engl. American Urological Association Symptom Indeks), maksimalni protok urina (Qmax), te incidenca akutne urinarne retencije i operacija prostate zbog BHP.
AUA-SI je upitnik koji se sastoji od sedam pitanja o simptomima povezanim s BHP, s maksimalnim rezultatom od 35 poena. Na početku ispitivanja prosječni rezultat je bio približno 17. Nakon 6 mjeseci, godinu dana, te dvije godine liječenja, grupa koja je primala placebo imala je prosječno poboljšanje od 2,5, 2,5 i 2,3 poena, dok je grupa koja je primjenjivala dutasterid imala poboljšanje od 3,2, 3,8 i 4,5 poena, redom. Razlike između grupa su bile statistički značajne. Poboljšanje u AUA-SI vidljivo tokom prve dvije godine dvostruko-slijepog liječenja je održano i tokom dodatne dvije godine produženih otvorenih studija.
Qmax (maksimalni protok urina)
Prosječna početna vrijednost Qmax u studijama je bila približno 10 ml/s (normalni Qmax ≥15 ml/s). Nakon jedne i dvije godine liječenja, u grupi koja je primala placebo se protok poboljšao za 0,8 ml/s i 0,9 ml/s, redom, a u grupi koja je primjenjivala dutasterid za 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, redom. Razlika između grupa je bila statistički značajna od prvog do 24. mjeseca. Povećanje maksimalnog protoka urina vidljivo tokom prve dvije godine dvostruko-slijepog liječenja, održano je i tokom i dodatne dvije godine produženih otvorenih studija.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Nakon 2 godine liječenja, incidenca AUR je bila 4,2% u grupi koja je primala placebo u odnosu na 1,8% u grupi koja je primjenjivala dutasterid (smanjenje rizika od 57%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba liječiti 42 pacijenta (95% CI 30-73) tokom 2 godine kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR.
Incidenca operacija prostate zbog BHP nakon 2 godine je bila 4,1% u grupi koja je primala placebo te 2,2% u grupi koja je primjenjivala dutasterid (smanjenje rizika od 48%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba liječiti 51 pacijenta (95% CI 33-109) tokom 2 godine kako bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.
Dlakavost
Efekat dutasterida na dlakavost nije formalno ispitivan tokom ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti gubitak kose i mogu inducirati rast kose u ispitanika s muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).
Funkcija štitnjače
Funkcija štitnjače je proučavana tokom jednogodišnje studije u zdravih muškaraca. Nivoi slobodnog tiroksina ostali su stabilni tokom liječenja dutasteridom, ali nivoi TSH su bili blago povišeni (za 0,4 MCIU/ml) u poređenju s placebom na kraju jednogodišnjeg liječenja. Međutim, budući da su nivoi TSH bili varijabilni, da je medijan TSH raspona (1,4 - 1,9 MCIU/ml) ostao unutar normalnih granica (0,5 - 5/6 MCIU/ml), da su nivoi slobodnog tiroksina bili stabilni unutar normalnog raspona i slični za placebo i dutasterid, promjene u TSH ne smatraju se klinički značajnima. Niti jedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utječe na funkciju štitnjače.
Neoplazija dojki
U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je godišnje dutasteridu bilo izloženo 3374 pacijenta i u vrijeme registracije u dvogodišnjoj produženoj otvorenoj studiji, zabilježena su 2 slučaja karcinoma dojke u pacijenata liječenih dutasteridom i 1 slučaj u pacijenta koji je primao placebo. U dva četverogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu bila 17489 pacijent-godina, te je izloženost kombinaciji dutasterida i tamsulozina bila 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva karcinoma dojke niti u jednoj od ispitivanih skupina.
Rezultati dvije epidemiološke studije istraživanja parova, provedenih na zdravstvenoj bazi podataka u SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojke i n=6780 kontrola) i u Velikoj Britaniji (n=398 slučajeva karcinoma dojke i n=3930 kontrola) nisu pokazali povećanje rizika od razvoja karcinoma dojke u muškaraca pri primjeni inhibitora 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4.). Rezultati prve studije nisu pokazali pozitivnu povezanost s karcinomom dojke u muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine primjene prije uspostavljanja dijagnoze karcinoma u poređenju < 1 godina primjene: 0.70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji, omjer izgleda za razvoj karcinoma dojke prilikom primjene inhibitora 5-alfa reduktaze i bez primjene inhibitora 5-alfa reduktaze je iznosio 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).
Trenutno nije jasno postoji li uzročna veza između pojave karcinoma dojke u muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Efekti na plodnost u muškaraca
Efekti dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike sjemena ispitivan je u zdravih dobrovoljaca u dobi od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 sedmice liječenja i 24 sedmice praćenja nakon liječenja. U 52. sedmici prosječni procenti smanjenja ukupnog broja spermija, volumena sjemena i pokretljivosti spermija u odnosu na početne vrijednosti iznosili su 23%, 26% i 18%, redom u grupi liječenoj dutasteridom nakon prilagođavanja prema promjenama od početnih vrijednosti u grupi koja je primala placebo. Koncentracija i morfologija spermija nisu se mijenjale. Nakon 24 sedmice praćenja prosječni procenat promjene ukupnog broja spermija u grupi liječenoj dutasteridom ostao je 23% niži od početne vrijednosti. Iako su prosječne vrijednosti za sve parametre u svim vremenskim tačkama ostale unutar granica normale i nisu ispunile unaprijed postavljene kriterije za klinički značajnu promjenu (30%), u dva ispitanika u grupi koja je primala dutasterid zabilježeno je smanjenje broja spermija za više od 90% od početnih vrijednosti u 52. sedmici, uz djelimični oporavak tokom 24 sedmice praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti u muškaraca.
DUTASTERID U KOMBINACIJI S ALFA-BLOKATOROM TAMSULOZINOM
U multicentričnoj, multinacionalnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj studiji na paralelnim grupama (CombAT studija) je procjenjivana primjena dutasterida 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozina 0,4 mg/dan (n = 1611) ili kombinacija dutasterida 0,5 mg i tamsulozina 0,4 mg (n = 1610) u muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BHP, čija je prostata bila ≥30 ml, a PSA vrijednost unutar raspona od 1,5 - 10 ng/ml. Oko 53% ispitanika je prethodno bilo izloženo inhibitorima 5-alfa reduktaze ili alfa-blokatorima. Primarni ishod efikasnosti tokom prve dvije godine liječenja je bio promjena u Internacionalnom zbiru simptoma prostate (IPSS od engl. International Prostate Symptom Score), upitniku od 8 pitanja baziranih na AUA-SI s dodatnim pitanjem o kvalitetu života. Sekundarni ishod efikasnosti u 2. godini je uključivao maksimalni protok urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla značajnost za IPSS od 3. mjeseca u odnosu na dutasterid, te od 9. mjeseca u odnosu na tamsulozin. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla značajnost od 6. mjeseca u odnosu i na dutasterid i tamsulozin.
Primarni ishod efikasnosti u 4. godini liječenja je bilo vrijeme do prvog događaja AUR ili operacija prostate zbog BHP. Nakon 4 godine liječenja, kombinovana terapija je u odnosu na monoterapiju tamsulozinom statistički značajno smanjila rizik za nastanak AUR ili operaciju prostate zbog BHP (65,8% smanjenje rizika uz p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]). Incidenca AUR ili operacije prostate zbog BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulozin (p<0,001). U poređenju s monoterapijom dutasteridom, kombinovano liječenje je smanjilo rizik za nastanak AUR ili operaciju prostate zbog BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili operacije prostate zbog BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombinovanu terapiju i 5,2% za dutasterid.
Sekundarni ishodi efikasnosti nakon 4 godine liječenja su uključivali vrijeme do kliničke progresije (definisane kao združen pojam od: pogoršanja IPSS-a za ≥ 4 poena, BHP-vezanih događaja kod AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije), promjenu u Internacionalnom zbiru simptoma prostate (IPSS), maximalnom protoku urina (Qmax) i volumenu prostate. Rezultati nakon 4 godine liječenja su prikazani u tablici u nastavku:
|
Parametar
|
Vremenska tačka
|
Kombinacija
|
Dutasterid
|
Tamsulozin
|
|
AUR ili operacija prostate zbog BHP (%)
|
Incidenca u 48. mjesecu
|
4,2
|
5,2
|
11,9a
|
|
Klinička progresija* (%)
|
48. mjesec
|
12,6
|
17,8b
|
21,5a
|
|
IPSS (jedinice)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[16,6]
- 6,3
|
[16,4]
-5,3b
|
[16,4]
-3,8a
|
|
Qmax (ml/s)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[10,9]
2,4
|
[10,6]
2,0
|
[10,7]
0,7a
|
|
Volumen prostate (ml)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (% promjene u odnosu na početnu vrijednost)
|
[54,7]
-27,3
|
[54,6]
-28,0
|
[55,8]
+4,6a
|
|
Volumen prelazne zone prostate (ml)#
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (% promjene u odnosu na početnu vrijednost)
|
[27,7]
-17,9
|
[30,3]
-26,5
|
[30,5]
18,2a
|
|
BPH Impact Index (BII) (jedinice)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[5,3]
-2,2
|
[5,3]
-1,8b
|
[5,3]
-1,2a
|
|
IPSS pitanje broj 8 (zdravstveni status vezan uz BPH) (jedinice)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[3,6]
-1,5
|
[3,6]
-1,3b
|
[3,6]
-1,1a
|
Početne vrijednosti su prosječne vrijednosti, a promjene u odnosu na početnu vrijednost su prilagođene prosječne promjene.
* klinička progresija je definisana kao združen pojam od: pogoršanja IPSS-a za ≥ 4 poena, BHP-vezanih događaja kod AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije
# mjereno na odabranim mjestima (13% randomiziranih pacijenata)
a. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. tamsulozin u 48. mjesecu.
b. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. dutasterid u 48. mjesecu.
KARDIOVASKULARNI NEŽELJENI DOGAĐAJI
U četverogodišnjoj BHP studiji dutasterida u kombinaciji s tamsulozinom na 4844 muškarca (CombAT studija), incidenca združenog pojma srčanog zatajenja u grupi koja je primala kombinaciju lijekova (14/1610, 0,9%) je bila viša nego u obje grupe na monoterapiji: dutasteridom (4/1623, 0,2%) i tamsulozinom (10/1611, 0,6%).
U zasebnoj četverogodišnjoj studiji u koju je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce starije od 60 godina (REDUCE studija), zabilježena je viša incidenca združenog pojma srčanog zatajenja u ispitanika koji su primjenjivali dutasterid 0,5 mg jedanput na dan (30/4105, 0,7%), u odnosu na ispitanike koji su uzimali placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza studije je pokazala višu incidencu združenog pojma srčanog zatajenja u ispitanika koji su istovremeno primjenjivali dutasterid i alfa-blokator (12/1152, 1,0%), u odnosu na ispitanike koji su primjenjivali dutasterid bez alfa-blokatora (18/2953, 0,6%), placebo i alfa-blokator (1/1399, <0,1%), ili placebo bez alfa-blokatora (15/2727, 0,6%) (vidjeti dio 4.4.).
U metaanalizi 12 randomiziranih, placebo- ili komparator-kontrolisanih kliničkih studija (n=18802) u kojima je ispitivan rizik od pojave kardiovaskularnih neželjenih događaja prilikom primjene dutasterida (u poređenju s kontrolama) nije utvrđeno konzistentno statistički značajno povećanje rizika od zatajenja srca (RR 1.05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).
KARCINOM PROSTATE I TUMORI VISOKOG STEPENA MALIGNITETA
U četverogodišnjem poređenju placeba i dutasterida u 8231 muškarca u dobi od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce starije od 60 godina) (REDUCE studija), u 6706 ispitanika su dobijeni podaci nakon biopsije prostate iglom (prvenstveno predviđene protokolom), koji su korišteni za analizu i određivanje Gleason skora. U 1517 ispitanika u studiji je dijagnosticiran karcinom prostate. Većina karcinoma prostate otkrivenih na biopsiji je u obje ispitivane skupine bila niskog stepena maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).
Viša incidenca karcinoma prostate Gleason skora 8-10 je zabilježena u dutasteridom liječenoj grupi (n=29, 0,9%) u odnosu na placebo grupu (n=19, 0,6%) (p=0,15). U 1-2 godini studije, broj ispitanika s karcinomima Gleason skora 8-10 je bio sličan u dutasterid grupi (n=17, 0,5%) i placebo grupi (n=18, 0,5%). U 3-4 godini, više je karcinoma Gleason skora 8-10 dijagnosticirano u dutasterid grupi (n=12, 0,5%) u odnosu na placebo grupu (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka o djelovanju dutasterida nakon 4 godine u muškaraca s rizikom za razvoj karcinoma prostate. Procenat ispitanika s dijagnosticiranim karcinomima Gleason skora 8-10 je bio konzistentan kroz vremenska razdoblja studije (1-2 godina i 3-4 godina) u dutasterid grupi (0,5% u svakom vremenskom razdoblju), dok je u placebo grupi procenat ispitanika s karcinomima Gleason skora 8-10 bio niži tokom 3-4 godine u odnosu na 1-2 godinu (<0,1% versus 0,5%, redom) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo razlike u incidenci karcinoma Gleason skora 7-10 (p=0,81).
U dodatnom dvogodišnjem praćenju ispitanika (follow up) iz REDUCE ispitivanja nisu identificirani novi slučajevi karcinoma prostate Gleason skora 8-10.
U četverogodišnjoj BHP studiji (CombAT) u kojoj protokolom nije bilo predviđene biopsije i gdje su sve dijagnoze karcinoma prostate temeljene na nalazima biopsije na zahtjev, stope karcinoma Gleason skora 8-10 su bile (n=8, 0,5%) za dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulozin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.
Četiri različite epidemiološke, populacijske studije (dvije bazirane na ukupnoj populaciji od 174895 ispitanika, a druge dvije na populaciji od 13892, odnosno 38058 ispitanika) pokazale su da primjena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom karcinoma prostate visokog stepena maligniteta, niti sa smrtnošću od karcinoma prostate, niti ukupnom smrtnošću.
Veza između dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena maligniteta nije razjašnjena.
Efekti na seksualnu funkciju
Efekti fiksne doze kombinacije dutasterida i tamsulozina na seksualnu funkciju ocjenjivani su u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji provedenoj u seksualno aktivnih muškaraca s BHP-om (n=243 za kombinaciju dutasterida i tamsulozina, n=246 za placebo). Nakon 12 mjeseci, opažen je statistički značajno (p<0,001) niži (lošiji) rezultat Upitnika o muškom seksualnom zdravlju (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) u grupi koja je primala kombinaciju. Niži rezultat se uglavnom odnosio na pogoršanje ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, prije nego na pogoršanje erekcije. Ovi efekti nisu utjecali na percepciju ispitanika u studiji o kombinaciji koju su ocijenili statistički značajno većim stepenom zadovoljstva tokom cijelog trajanja studije u odnosu na placebo (p<0,05). U ovoj studiji su se seksualni neželjeni događaji javljali tokom 12 mjeseci liječenja, a približno polovina se povukla unutar 6 mjeseci nakon liječenja.
Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulozina kao i dutasterid u monoterapiji uzrokuju neželjena djelovanja na seksualnu funkciju (vidjeti dio 4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, incidenca neželjenih događaja povezanih sa seksualnom funkcijom smanjuje se tokom vremena s kontinuiranim liječenjem.
