Sljedeće kombinacije s ESBESULOM mogu zahtijevati prilagođavanje doziranja:
Farmakokinetičke interakcije
Trimetoprim je inhibitor transportera 2 organskih katjona (OCT2), MATE1/2-K transportera i slab inhibitor CYP2C8. Sulfametoksazol je slab inhibitor CYP2C9.
Lijekovi čiji se transport vrši preko OCT2, MATE1 i/ili MATE2-K
Sistemska izloženost lijekovima koji se prenose putem OCT2, MATE1 i MATE2-K, može se povećati kada se primjenjuju istovremeno s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol. Ovo je posebno slučaj za dofetilid, amantadin, memantin, metformin i lamivudin.
Kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol ne treba primjenjivati istovremeno s dofetilidom (vidjeti dio 4.3.). Podaci ukazuju na to da trimetoprim inhibira izlučivanje dofetilida putem bubrega. Primjena 160 mg trimetoprima u kombinaciji s 800 mg sulfametoksazola, dva puta na dan, istovremeno s 500 mikrograma dofetilida, dva puta na dan, tokom 4 dana, rezultirala je povećanjem AUC dofetilida za 103% i povećanjem Cmax za 93%. Dofetilid može uzrokovati tešku ventrikularnu aritmiju u povezanosti s produženjem QT intervala, uključujući i torsades de pointes, što je direktno povezano s koncentracijom dofetilida u plazmi.
Pacijenti koji primjenjuju amantadin ili memantin mogu biti izloženi povećanom riziku od neuroloških neželjenih reakcija, kao što su delirij ili mioklonus.
Pri istovremenoj primjeni trimetoprima (200 mg, dva puta na dan) i metformina, AUC metformina se povećava za približno 30-40%. Klinički značaj ovog povećanja nije poznat.
Lamivudin
Zabilježeno je da trimetoprim inhibira bubrežnu eliminaciju i povećava nivo lamivudina u krvi.
Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C8
Sistemska izloženost lijekovima, koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP2C8 enzima, može se povećati kada se istovremeno primjenjuju s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol. Ovo posebno važi za paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rosiglitazon i pioglitazon.
Obzirom da paklitaksel i amiodaron imaju uzak terapijski indeks, ne preporučuje se istovremena primjena s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol.
Dapson, kao i kombinacija trimetoprim-sulfametoksazol, može uzrokovati methemoglobinemiju. Stoga su moguće farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije. Pacijente koji primaju dapson i kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol treba pratiti na pojavu methemoglobinemije. Ako je moguće, treba razmotriti alternativne terapije.
Pacijente koji primjenjuju repaglinid, rosiglitazon ili pioglitazon treba redovno pratiti na pojavu hipoglikemije.
Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C9
Sistemska izloženost lijekovima, koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP2C9 enzima, može se povećati kada se istovremeno primjenjuju s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol. Ovo uključuje kumarine (varfarin, acenokumarol, fenprokumon), fenitoin i derivate sulfonilureje (glibenklamid, gliklazid, glipizid, hlorpropamid i tolbutamid).
U pacijenata koji primjenjuju kumarine, treba pratiti koagulaciju.
Trimetoprim inhibira metabolizam fenitoina. Nakon liječenja uobičajenom dozom kombinacije trimetoprim- sulfametoksazol, poluživot fenitoina se produžava za 39%, a njegov klirens se smanjuje za 27%. Pacijente koji primjenjuju fenitoin treba nadzirati na znakove intoksikacije fenitoinom.
Farmakodinamičke interakcije i interakcije s nepoznatim mehanizmom
Klozapin
Istovremeno liječenje s klozapinom, lijekom koji potencijalno može uzrokovati agranulocitozu, treba izbjegavati.
Ciklosporin
Reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije primijećeno je u primalaca transplantiranih bubrega, koji su primjenjivali kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol istovremeno s ciklosporinom.
Takrolimus
Istovremeno liječenje takrolimusom može povećati rizik od nefrotoksičnih neželjenih reakcija. Stoga je potrebno pratiti funkciju bubrega u pacijenata koji primjenjuju kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol istovremeno s takrolimusom.
Digoksin
Povišen nivo digoksina u krvi može se javiti pri istovremenoj primjeni s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol, naročito u starijih pacijenata. Potrebno je pratiti nivoe digoksina u serumu.
Zidovudin
Poznato je da zidovudin, a u manjoj mjeri i kombinacija trimetoprim-sulfametoksazol, izazivaju hematološke neželjene reakcije. Stoga je moguće pojačano farmakodinamičko djelovanje. Pacijente koji istovremeno primjenjuju kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol i zidovudin, treba pratiti u odnosu na hematološku toksičnost. Može biti potrebno prilagođavanje doziranja.
Aziatioprin i merkaptopurin
Istovremeno liječenje s azatioprinom ili merkaptopurinom može povećati rizik od hematoloških neželjenih reakcija, posebno u pacijenata koji duže primjenjuju kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol ili u kojih postoji povećan rizik od deficita folne kiseline. Stoga, treba razmotriti alternativne terapije za kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol u pacijenata koji primjenjuju azatioprin ili merkaptopurin. Ako se kombinacija trimetoprim-sulfametoksazol primjenjuje istovremeno s azatioprinom ili merkaptopurinom, potrebno je pratiti pojavu hematoloških neželjenih reakcija.
Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju
Zbog kalij-štedećeg efekta kombinacije trimetoprim-sulfametoksazol, potreban je oprez kada se ova kombinacija primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima koji mogu povećati kalij u serumu, kao što su ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina, diuretici koji štede kalij i prednizolon. Preporučuje se redovno praćenje kalija u serumu, posebno u pacijenata s već postojećim poremećajem kalija, oštećenjem bubrežne funkcije, ili u pacijenata koji primjenjuju visoke doze kombinacije trimetoprim-sulfametoksazol (vidjeti dio 4.4.). Očekuje se da će prednizolon smanjiti pojavu hiperkalijemije uzrokovane trimetoprimom, jer mineralokortikoidni efekt, koji se vrši na distalne tubule glukokortikoidnim tretmanom, dovodi do akutne prolazne kalijureze. Međutim, u jednoj retrospektivnoj studiji, 39% pacijenata liječenih kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol zajedno s prednizolonom razvilo je hiperkalijemiju, u odnosu na 0% pacijenata (nijedan) liječenih samo kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol.
Hipoteza koju su iznijeli autori bila je da povećana pojava hiperkalijemije može biti povezana s kataboličkim efektom prednizolona, primijenjenog u pacijenata sa smanjenjem izlučivanja kalija uzrokovanim trimetoprimom.
Kontraceptivi
U rijetkim slučajevima, određeni antibiotici mogu smanjiti efikasnost oralnih kontraceptiva ometajući bakterijsku hidrolizu steroidnih konjugata u crijevima i na taj način smanjujući reapsorpciju nekonjugiranih steroida. Kao rezultat toga, snižavaju se nivoi aktivnih steroida u plazmi. Studije s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol bile su negativne, ali podaci su ograničeni.
Metotreksat
Sulfonamidi, uključujući i sulfametoksazol, mogu inhibirati vezivanje za proteine i renalni transport metotreksata i na taj način pojačati njegov učinak. Kada se trimetoprim kombinovao s metotreksatom prijavljeni su slučajevi pancitopenije. Trimetoprim ima nizak afinitet prema humanoj dihidrofolat reduktazi, ali može povećati toksičnost metotreksata, uglavnom u prisustvu drugih faktora rizika, kao što su starija dob, hipoalbuminemija, bubrežna insuficijencija i depresija koštane srži, kao i u pacijenata koji primaju visoke doze metotreksata. Pacijente s visokim rizikom treba liječiti folnom kiselinom ili kalcij folinatom, kako bi se spriječilo djelovanje metotreksata na hematopoezu.
Triciklični antidepresivi
Na osnovu izolovanih slučajeva, ne može se isključiti smanjenje efikasnosti tricikličkih antidepresiva koji se primjenjuju istovremeno s kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol.
Pirimetamin
Izolovani slučajevi pokazuju da pacijenti koji primjenjuju pirimetamin za prevenciju malarije, u dozama većim od 25 mg sedmično, mogu razviti megaloblastičnu anemiju, kada se istovremeno liječe s kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim.
Tiazidi
Vjeruje se da postoji povećan rizik od trombocitopenije u pacijenata starije dobi, koji se istovremeno liječe s diureticima, prvenstveno tiazidima. U pacijenata koji primjenjuju diuretike, treba kontrolisati trombocite.
Uticaj na dijagnostičke metode
Kombinacija trimetoprim-sulfametoksazol, a naročito trimetoprim, može ometati testove metotreksata u serumu koji se izvode primjenom kompetitivne tehnike vezivanja za proteine, ako se kao vezujući protein koristi bakterijska dihidrofolat reduktaza. Međutim, ne dolazi do smetnji ako se metotreksat mjeri radioimunološki.
Prisustvo trimetoprima i sulfametoksazola može također ometati Jafféovu reakciju s alkalnim pikratom za određivanje kreatinina, što rezultira povećanjem od približno 10% vrijednosti unutar normalnog raspona.
