Stabilna bolest koronarnih arterija:
Ukoliko se epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne) pojavi u toku prvog mjeseca liječenja s perindoprilom, prije nastavka liječenja treba izvršiti brižljivu procjenu odnosa dobrobiti i rizika.
Hipotenzija:
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja u nekompliciranih hipertenzivnih pacijenata, a vjerovatnije će se javiti u pacijenata s deplecijom volumena izazvanom npr. liječenjem s diureticima, dijetalnom restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili u pacijenta s teškom hipertenzijom koja je ovisna o reninu (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). Simptomatska hipotenzija je uočena u pacijenata sa simptomatskim zatajenjem srca, sa ili bez pridružene insuficijencije bubrega. Najveća vjerovatnoća da se ovo dogodi je u pacijenata s težim stepenima zatajenja srca, što se reflektira putem primjene visokih doza diuretika Henleove petlje, te putem hiponatrijemije ili funkcionalnog bubrežnog oštećenja. U pacijenata s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, početak terapije i kasnije prilagođavanje doze bi se trebali pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.). Slična razmatranja se odnose i na pacijente s ishemičnom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti, u kojih bi prekomjeran pad krvnog pritiska mogao dovesti do infarkta miokarda ili do cerebrovaskularnog inzulta.
Ukoliko se hipotenzija dogodi, pacijenta treba staviti u ležeći položaj, i po potrebi, primijeniti intravensku infuziju otopine natrijevog hlorida 9 mg/ml (0,9%). Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za sljedeće doze lijeka, koje se mogu primijeniti obično bez problema, ali tek kada se krvni pritisak povećao nakon ekspanzije volumena.
U nekih pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca, koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, primjena perindoprila može biti uzrokom dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska.
Ovaj efekt se može predvidjeti, i obično nije razlog za prekid liječenja. Međutim, ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze ili prekid primjene perindoprila.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija:
Kao i druge ACE inhibitore, i perindopril bi trebalo s oprezom primjenjivati u pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom isticanja krvi iz lijeve komore, poput aortalne stenoze ili hipetrofične kardiomiopatije.
Oštećenje bubrega:
U pacijenata s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min), inicijalno doziranje perindoprila bi trebalo biti prilagođeno prema klirensu kreatinina pacijenta (vidjeti dio 4.2.), a potom prema pacijentovom odgovoru na liječenje. Rutinsko praćenje kalija i kreatinina dio je uobičajene medicinske prakse za ove pacijente (vidjeti dio 4.8.).
U pacijenata sa simptomatskim zatajenjem srca, hipotenzija nakon početka liječenja s ACE inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja bubrežne funkcije. U ovakvoj situaciji, zabilježeno je akutno zatajenje bubrega, obično reverzibilne prirode.
U pojedinih pacijenata s bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije kod solitarnog bubrega, koji su liječeni s ACE inhibitorima, uočena su povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna po prekidu liječenja. Ovo se posebno može očekivati u pacijenta s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. U ovih pacijenata, liječenje treba započeti s nižim dozama lijeka i pod brižljivim medicinskim nadzorom. Pošto liječenje s diureticima može doprinijeti iznad naznačenom, njihovu primjenu bi trebalo prekinuti, a bubrežnu funkciju pratiti tokom prvih sedmica liječenja perindoprilom.
U nekih pacijenata s hipertenzijom, koji nisu od ranije imali očigledno ispoljenu bubrežnu vaskularnu bolest, zabilježena su obično manja i prolazna povećanja uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno tokom istovremene primjene perindoprila i diuretika. Veća je vjerovatnoća da će se ovo dogoditi u pacijenata s već postojećim bubrežnim oštećenjem. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid primjene diuretika i/ili perindoprila.
Pacijenti na hemodijalizi:
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u pacijenata dijaliziranih s visoko protočnim membranama, a koji se istovremeno liječe s ACE inhibitorima. U ovih pacijenata treba razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili primjenu druge klase antihipertenzivnog lijeka.
Transplantacija bubrega:
Ne postoji iskustvo primjene perindoprila u pacijenata s nedavnom transplantacijom bubrega.
Renovaskularna hipertenzija:
Povećan je rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti s bilateralnom stenozom renalnih arterija ili stenozom arterije kod jednog funkcionalnog bubrega liječe s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3.). Liječenje diureticima može dodatno doprinijeti tome. Gubitak funkcije bubrega može se javiti i uz manje promjene serumskog kreatinina, čak i u pacijenata s unilateralnom stenozom renalne arterije.
Preosjetljivost/angioedem:
Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se može javiti bilo kada u toku terapije.
U takvim slučajevima, treba odmah prekinuti primjenu perindoprila, te uključiti odgovarajući nadzor pacijenta i nastaviti ga do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i usne, stanje se obično popravlja bez liječenja, iako su antihistaminici bili korisni u olakšanju simptoma.
Angioedem povezan s edemom grkljana može biti smrtonosan. U slučajevima kada je zahvaćen jezik, glotis ili grkljan, veća je vjerovatnoća opstrukcije disajnih puteva, te je potrebno brzo uključiti urgentnu terapiju. To može uključivati i primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba biti pod strogim medicinskim nadzorom, sve dok ne dođe do kompletnog i kontinuiranog povlačenja simptoma.
Pacijenti s anamnezom angioedema koji nije povezan s primjenom ACE inhibitora, mogu imati povećan rizik od angioedema dok primjenjuju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3.).
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan u pacijenata liječenih s ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u pojedinim slučajevima angioedem lica nije prethodio, a nivoi C-1 esteraze bili su normalni. Angioedem je bio dijagnosticiran uz pomoć procedura koje uključuju abdominalni CT ili ultrazvuk, ili prilikom hirurškog zahvata, a simptomi su se povukli nakon prekida primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, koji imaju abdominalnu bol.
Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidi dio 4.3.). Sakubitril/valsartan se ne smije započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se prekine liječenje sa sakubitrilom/valsartanom, liječenje perindoprilom se ne smije započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.). Istovremena primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5.). Stoga je potrebna pažnja prije početka liječenja s racekadotrilom , mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u pacijenta koji se već primjenjuje ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL):
U pacijenata liječenih s ACE inhibitorima rijetko su zabilježene životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije tokom podvrgavanja aferezi lipoproteina niske gustioće (LDL) s dekstran sulfatom. Ove reakcije su izbjegavane privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom, prije svake afereze.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije:
Pacijenti koji primjenjuju ACE inhibitore iskusili su anafilaktoidne reakcije tokom tretmana desenzibilizacije (npr. hymenoptera otrov). U istih pacijenata, ove reakcije su izbjegavane privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, ali bi se one opet javljale pri nehotičnoj ponovnoj primjeni lijeka.
Zatajenje jetre:
Rijetko su ACE inhibitori bili povezani sa sindromom koji počinje s holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne jetrene nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. U pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore, a u kojih se pojavi žutica ili dođe do izrazitih porasta jetrenih enzima, treba prekinuti primjenu ACE inhibitora, te uključiti odgovarajuće medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8.).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su u pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore. U pacijenata s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se rijetko javlja.
Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u pacijenata s kolagenskom vaskularnom bolesti, pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, alopurinol ili prokainamid, kao i u pacijenata s kombinacijom ovih komplicirajućih faktora, posebno ako je već prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od ovih pacijenata razvile su se teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim pacijentima daje perindopril, savjetuje se periodična kontrola broja bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da ljekara obavijeste o bilo kojem znaku infekcije (npr. grlobolja, vrućica).
Rasa:
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu angioedema u pacijenata crne rase, nego u pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u pripadnika crne rase koji boluju od hipertenzije.
Kašalj:
Tokom liječenja ACE inhibitorima, zabilježen je kašalj. Karakteristično je kašalj neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hiruški zahvat/anestezija:
U pacijenata u kojih se izvodi veliki hirurški zahvat ili provodi anestezija uz primjenu anestetika koji izazivaju hipotenziju, perindopril može blokirati stvaranje angiotenzina II, što je potaknuto kompenzatornim oslobađanjem renina. Liječenje treba prekinuti jedan dan prije hirurškog zahvata. Ako se hipotenzija dogodi, a smatra se da je posljedica ovog mehanizma, može se korigirati ekspanzijom volumena.
Hiperkalijemija:
U nekih pacijenata liječenih s ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočeni su porasti kalija u serumu. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju, budući da inhibiraju otpuštanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, Među pacijente s faktorima rizika za razvoj hiperkalijemije ubrajaju se i pacijenti s insuficijencijom bubrega, pacijenti s pogoršanjem funkcije bubrega, pacijenti starije dobi (> 70 godina), pacijenti s dijabetes melitusom, kao i interkurentni događaji, a posebno dehidracija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i istovremena primjena diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, ili oni pacijenti koji primjenjuju druge lijekove povezane s porastima kalija u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora.
Primjena nadomjestaka kalija, diuretika koji štede kalij ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, posebno u pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog porasta kalija u serumu. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. U pacijenata koji primaju ACE inhibitore potreban je oprez kod istovremene primjene diuretika koji štede kalij i blokatora angiotenzinskih receptora, te praćenje serumskog kalija i bubrežne funkcije. Ako se istovremena primjena iznad spomenutih agenasa smatra odgovarajućom, treba joj pristupiti s oprezom i uz česte kontrole kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.).
Pacijenti s dijabetes melitusom:
U pacijenata oboljelih od dijabetes melitusa koji primaju oralne antidijabetike ili inzulin, kontrolu glikemije treba pažljivo provoditi tokom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).
Litij:
Kombinacija litija i perindoprila općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).
Lijekovi koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjenske soli koje sadrže kalij:
Kombinacija perindoprola i lijekova koji štede kalij, nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij, općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući i akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema s kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se liječenje primjenom dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnim, trebalo bi ga provesti pod nadzorom ljekara specijaliste i uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne bi trebali primjenjivati istovremeno u pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se ne preporučuje.
Trudnoća:
Liječenje s ACE inhibitorima ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije s ACE inhibitorom smatra neophodnim, u pacijentica koje planiraju trudnoću potrebno je zamijeniti perindopril s alternativnim antihipertenzivnim lijekom koji ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, te prema potrebi započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
Pomoćne supstance:
HYPRESSIN sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
