Farmakoterapijska grupa: Blokatori kalcijevih kanala; Selektivni blokatori kalcijevih kanala s primarno vaskularnim djelovanjem. ATC kod: C08CA01.
Amlodipin je inhibitor ulaza (influksa) kalcijevih iona iz grupe dihidropiridina (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i on inhibira transmembranski ulaz kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova.
Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina rezultat je direktnog relaksirajućeg efekta na glatke mišiće krvnih sudova. Precizan mehanizam djelovanja na ublažavanje angine pektoris nije potpuno određen, ali se zna da amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeće dvije aktivnosti:
- Amlodipin proširuje periferne arteriole i tako smanjuje ukupni periferni otpor (afterload),nasuprot kojeg srce radi. Budući da broj srčanih otkucaja ostaje stabilan, nastalo rasterećenje srca umanjuje potrošnju energije i potrebe za kisikom od strane miokarda;
- Mehanizam djelovanja amlodipina uključuje i proširenje glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u normalnim i u ishemičnim područjima srca. Ovo proširenje povećava opskrbu miokarda kisikom u pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).
U pacijenata s hipertenzijom, doziranjem amlodipina jedanput na dan, osiguravaju se klinički značajna smanjenja krvnog pritiska i u ležećim i u stojećim pozicijama, tokom perioda od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja, akutna hipotenzija nije svojstvena primijenjenom amlodipinu.
U pacijenata s anginom pektoris, doziranjem amlodipina jedanput na dan povećava se ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do početka anginoznog napada i vrijeme do pojave 1 mm-ske depresije ST-segmenta, a smanjuje se učestalost napada angine i primjena gliceril trinitrata.
Amlodipin nije bio povezan s bilo kakvim neželjenim metaboličkim efektima ili promjenama plazmatskih lipida, i prikladan je za primjenu u pacijenata s astmom, dijabetesom i gihtom.
Primjena u pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja u pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću, evaluirana je tokom nezavisne, multicentrične, randomizirane, dvostruko-slijepe i placebo-kontrolirane studije, u kojoj je učestvovalo 1997 pacijenata - usporedba amlodipina i enalaprila vezano za sprečavanje pojave tromboze (CAMELOT). Od ispitivanih pacijenata, 663 su bila na terapiji s amlodipinom 5-10 mg, 673 na terapiji s enalaprilom 10-20 mg, a 655 pacijenata primalo je placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje statine, beta-blokatore, diuretike i aspirin, kroz period od 2 godine.
Ključni rezultati procjene efikasnosti prikazani su u Tabeli 1. Rezultati upućuju da je terapija s amlodipinom bila povezana s manjim brojem hospitalizacija (zbog angine pektoris) i postupaka revaskularizacije u pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću.
|
Tabela 1. Incidenca značajnih kliničkih ishoda tokom CAMELOT studije
|
|
|
Stopa kardiovaskularnih događaja
No. (%)
|
Amlopidin vs. Placebo
|
|
Ishodi
|
Amlopidin
|
Placebo
|
Enalapril
|
Omjer rizika (95% CI)
|
P vrijednost
|
|
Primarni cilj
|
|
|
|
|
|
|
Neželjeni kardiovaskularni događaji
|
110 (16,6)
|
151 (23,1)
|
136 (20,2)
|
0,69 (0,54-0,88)
|
,003
|
|
Pojedinačne komponente
|
|
|
|
|
|
|
Koronarna revaskularizacija
|
78 (11,8)
|
103 (15,7)
|
95 (14,1)
|
0,73 (0,54-0,98)
|
,03
|
|
Hospitalizacija zbog angine pektoris
|
51 (7,7)
|
84 (12,8)
|
86 (12,8)
|
0,58 (0,41-0,82)
|
,002
|
|
Nefatalni MI
|
14 (2,1)
|
19 (2,9)
|
11 (1,6)
|
0,73 (0,37-1,46)
|
,37
|
|
Moždani udar ili TIA
|
6 (0,9)
|
12 (1,8)
|
8 (1,2)
|
0,50 (0,19-1,32)
|
,15
|
|
Kardiovaskularna smrt
|
5 (0,8)
|
2 (0,3)
|
5 (0,7)
|
2,46 (0,48-12,7)
|
,27
|
|
Hospitalizacija zbog KZS
|
3 (0,5)
|
5 (0,8)
|
4 (0,6)
|
0,59 (0,14-2,47)
|
,46
|
|
Uspješno oživljavanje nakon srčanog aresta
|
0
|
4 (0,6)
|
1 (0,1)
|
ND
|
,04
|
|
Nova pojava periferne vaskularne bolesti
|
5 (0,8)
|
2 (0,3)
|
8 (1,2)
|
2,6 (0,50-13,4)
|
,24
|
Skraćenice: KZS - kongestivno zatajenje srca; CI - interval pouzdanosti; MI - infarkt miokarda; TIA - tranzitorna ishemijska ataka; ND – nije dostupno.
Primjena u pacijenata sa zatajenjem srca
Hemodinamska ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti, u pacijenata sa zatajenjem srca II-IV stepena prema NYHA klasifikaciji, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje, što je mjereno podnošenjem tjelesne aktivnosti, ejekcionom frakcijom lijeve komore srca i kliničkom simptomatologijom.
U placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju (PRAISE), u kojem su procjenjivani pacijenti sa zatajenjem srca III-IV stepena prema NYHA klasifikaciji, koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije uzrokovao porast rizika od mortaliteta ili kombiniranog mortalieta i morbiditeta od srčanog zatajenja.
U dugotrajnoj, placebo-kontroliranoj studiji (PRAISE-2), u pacijenata s NYHA III i IV stepenom srčanog zatajenja, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza ili podložne ishemijske bolesti, koji su primali stabilne doze ACE-inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije uticao na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istoj grupi pacijenata, amlodipin je bio povezan s povećanom učestalošću prijavljivanja plućnog edema.
Tretman u prevenciji srčanog napada (ALLHAT)
Randomizirana dvostruko-slijepa studija morbiditeta-mortaliteta, pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), provedena je u pacijenata s blagom do umjerenom hipertenzijom, da bi se usporedile novije terapije s amlodipinom 2,5-10 mg na dan (blokator kalcijevih kanala) ili s lizinoprilom 10-40 mg na dan (ACE-inhibitor) kao lijekovima prvog izbora, s primjenom tiazidnog diuretika hlortalidona 12,5-25 mg na dan.
Ukupno 33.357 hipertenzivnih pacijenata u dobi od 55 godina ili starijih, randomizirani su i praćeni prosječno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca, uključujući i prethodni infarkt miokarda ili moždani udar prije više od 6 mjeseci od momenta uključenja u studiju, ili dokumentiranu drugu aterosklerotičnu kardiovaslularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol <35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiogramom (20,9%), te pušenje (21,9%).
Primarni cilj ispitivanja bio je fatalna koronarna bolest srca ili nefatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom cilju ispitivanja između liječenja s amlodipinom i liječenja s hlortalidonom: RR 0,98 95% CI(0,90-1,07) p=0,65. Između sekundarnih ciljeva ispitivanja, incidenca zatajenja srca kao dijela kompozitnog, kombiniranog kardiovaskularnog cilja ispitivanja, bila je značajno viša u grupi pacijenata liječenih s amlodipinom, nego u grupi koja je primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u smrtnosti zbog svih uzroka, između amlodipinske i hlortalidonske terapije: RR 0,96 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.
Primjena u djece uzrasta 6 godina i starije
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta 6-17 godina, s predominantno sekundarnom hipertenzijom, usporedba doza od 2,5 mg i 5 mg amlodipina s placebom, pokazala je da obje doze amlodipina značajno više smanjuju sistolički krvni pritisak nego placebo. Razlika između primijenjenih doza amlodipina nije bila statistički značajna.
Nisu bili ispitivani dugoročni efekti amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj. Također, nije utvrđena dugoročna efikasnost liječenja s amlodipinom u djetinjstvu, na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.
